新冠动态丨新冠疫苗可以混打吗？柳叶刀研究显示疫苗混打后特异性抗体显著增高

主动免疫是全球防控新冠疫情的基石。迄今为止，欧盟委员会已授权四种新冠疫苗上市，包括两种mRNA疫苗和两种腺病毒疫苗：mRNA疫苗 BNT162b2（Comirnaty，BioNTech，Germany）和 CX-024414（Moderna，Cambridge，USA）；腺病毒疫苗ChAdOx1-S（Vaxzevria, AstraZeneca, Oxford, UK）和Ad26.Cov2.S（Janssen-Cilag International NV, Beerse, Belgium）。

目前，mRNA 疫苗和ChAdOx1-S疫苗接种遵循同源计划（即顺序给药相同疫苗）。然而在接种ChAdOx1-S疫苗的人群中出现了罕见但严重的血栓形成并伴有血小板减少症，这些不良反应导致一些欧洲国家修改了国家免疫策略。瑞典、法国、德国、挪威和丹麦等国家建议BNT162b2 作为 ChAdOx1-S接种人群的加强剂量给药。虽然有动物模型实验表明异源疫苗接种方案（即不同技术生产的疫苗混打）可产生强大的免疫反应，刺激特异性抗体滴度的显著增加，但是尚无临床异源疫苗接种相关的反应原性或免疫原性支持数据。

国际著名医学期刊柳叶刀于2021年6月25日在线发表了一篇研究，本研究旨在评估第一针接种ChAdOx1-S疫苗第二针接种BNT162b2疫苗人群的免疫原性和反应原性，这是首个评估异源疫苗接种免疫原性和反应原性的临床研究。

该研究（CombiVacS）主要在西班牙五所大学附属医院进行，是一项多中心、开放标签、随机对照的II期研究，该研究已在EudraCT（2021-001978-37）和 ClinicalTrials.gov（NCT04860739）注册，研究还在进行中。

研究招募对象为年龄在 18-60 岁、在筛查前 8-12 周接种单剂 ChAdOx1-S疫苗 且无 SARS-CoV-2 感染史的成年人。符合入选标准的人按照2:1被随机分配到干预组和对照组，干预组人群将接种接受一次BNT162b2（0.3 mL），对照组无干预措施。通过收集研究对象的接种疫苗当天、第7天、第14天的不良反应事件和血标本，进行免疫原性和反应原性方面的评估。

研究主要结果是比较接种BNT162b2疫苗后14 天针对新冠病毒RBD和S抗原特异性抗体的差异，次要结果是采用假病毒中和试验评估抗体功能，并使用干扰素-γ 免疫试验评估细胞免疫反应。反应原性结果是评估接种BNT162b2后7天内的局部和全身不良事件。

在2021年4月24日至30日期间，在西班牙的五所大学附属医院共招募了 676 名符合入选标准的研究对象，平均年龄为44岁，382名（57%）为 女性，294名（43%）为男性。研究对象按照2:1随机分配到干预组（n=450）或对照组（n=226）。最后663（98%）名参与者（干预组441名，对照组222名）在第 14 天完成了研究。

图1 研究流程图

研究结果发现，异源疫苗接种第 14 天新冠病毒RBD特异性抗体滴度的几何平均值在两组之间有显著性差异：干预组RBD特异性抗体平均为7756.68 BAU/mL（95% CI 7371.53-8161.96），对照组平均为99.84 BAU/mL（95% CI ：76.93-129.59）；干预组是对照组的77.69倍（95% CI 59.57-101.32）。另外，接种第 14 天新冠病毒S抗原特异性抗体的滴度在两组之间也有显著性差异：干预组S抗原特异性抗体平均为3684.87 BAU/mL（95% CI 3429.87-3958.83），对照组平均为101.2BAU/mL（95% CI ：82.45–124.22）；干预组是对照组的 36.41倍（95% CI 29.31–45.23；p<0·0001）。

图2 干预组与对照组在混合接种疫苗D0、D7、D14天针对新冠病毒RBD抗体和S抗原抗体的对比（蓝色为对照组，红色为干预组）

研究通过假病毒中和试验评估抗体功能的实验发现，在干预组中，96 名 （74%） 参与者在第 0 天没有表现出或非常低的中和活性，129 名 （100%） 参与者在第 14 天表现出中和抗体，129 名参与者中有 126 名 （98%） 表现出高 （NT50>1:300 和 <1:1000） 或非常高 （NT50>1:1000） 的活性。干预组基线水平为41·84（95% CI 31.28-55.96），第14天水平为1905.69（1625.65-2233.98），干预组中和抗体的平均数较基线水平增加了 45 倍，而对照组中和抗体活性在第14天与基线相比无显著差异。

图 3 干预组与对照组在混合接种疫苗D0、D14天中和抗体活性对比（蓝色为对照组，红色为干预组）

在细胞免疫方面，该研究在 151 名研究对象（n=99 干预组，n=52 对照组）中评估了功能性S抗原特异性 T 细胞反应的动态变化。研究发现，第 0 天干预组的 IFN-γ释放值平均为129.63 pg/mL（95% CI 103.51-162.35），对照组 IFN-γ平均为 151.63 pg/mL（95% CI 114.09-201.53）。在异源疫苗接种第 14 天，干预组的 IFN-γ 产生显著增加，平均为521.22 pg/mL（95% CI 422.44-643.09），而对照组IFN-γ 产生无明显变化，平均为122.67 pg/ml（95% CI 88.55-169.95）。

图4 干预组与对照组在混合接种疫苗D0、D14天 IFN-γ值释放值对比（蓝色为对照组，红色为干预组）

反应原性分析基于干预组 448 名个体中征集的不良事件分析。最常见的全身反应包括头痛（n=199 [44%]）、肌痛（n=194 [43%]）和不适（n=187 [42%]），其他相对少见的全身不良反应为发烧 （n=11 [2%]）。局部不良反应最常见的包括注射部位疼痛（n=395 [88%]）、硬结（n=159 [35%]）和红斑（n=139 [31%]）。在干预组接种疫苗后 7 天内报告的 1771 起不良事件中，大多数为轻度 （n=1210 [68%]） 或中度 （n=530 [30%]），并且是自限性的，没有严重的不良事件的报告。

该研究表明，在第一剂接种ChAdOx1-S疫苗的个体8-12周后予以第二剂接种BNT162b2疫苗后14 天的体液免疫和细胞免疫反应显著增加，异源疫苗接种能够极大程度增强疫苗接种效果，产生高滴度抗体。不过该研究只进行了单独接种ChAdOx1-S疫苗和混合接种ChAdOx1-S+BNT162b2这两组人群对比，并没有与接种两次BNT162b2疫苗或者接种两次ChAdOx1-S疫苗的人群进行免疫反应的对比。该研究还在进行中；未来比较同源和异源疫苗接种的研究结果会陆续公布，可能会对疫苗接种策略具有一定的参考意义。

参考文献：

Immunogenicity and reactogenicity of BNT162b2 booster in ChAdOx1-S-primed participants (CombiVacS): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet. Published Online June 25, 2021 DOI: https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)01420-3