新冠变异毒株致死率增加、对疫苗有效性产生影响，疫苗2.0来临？

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 1月22日，英国首相鲍里斯•约翰逊表示，有一些证据表明在英国发现的新冠变异毒株B.1.1.7可能比旧病毒致死率更高。英国首席科学顾问帕特里克•瓦朗斯提到，“对于六十多岁的新冠患者而言，1000名感染者中平均会有10人不幸死亡。但如果感染的是变异新冠病毒，1000名感染者中大约会有13或14人死亡。”

  这一说法基于英国政府新冠病毒威胁咨询小组（NERVTAG）上周公布的初步数据。数据显示，B.1.1.7引发的死亡概率比之前的毒株高出30%左右，说明其具有更强传染性的同时可能更具毒性。

NERVTAG发布的B.1.1.7毒株报告，https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/955239/NERVTAG_paper_on_variant_of_concern__VOC__B.1.1.7.pdf

  NERVTAG公布的结果令人担忧。但由于分析中的研究只基于几个星期的时间，且涉及的样本量非常小，科学家们认为需谨慎对待这一结论。不能排除病毒变种由于其传染性增加，导致感染病例激增，引发医疗挤兑，从而导致更多的死亡——但变种本身致命性可能并未增加。鲍里斯•约翰逊也表示，变异毒株使英国国家医疗服务体系承受了巨大的压力。

  伦敦玛丽皇后大学流行病学家Deepti Gurdasani博士认为，还需要考虑B.1.1.7毒株由于传染性增加，可能会感染不同的人群，而这些人群恰可能是死亡高危人群。

B.1.1.7新冠毒株，The New York Times

  尽管如此，对变异毒株引发死亡率升高的现象给予相当的关注和持续的研究是合理的。英国在9月首次发现B.1.1.7 变种，12月在伦敦暴发。其传染性升高了四成至七成，目前已在50个国家发现该变种，虽然在一些国家尚未成为主导毒株，但却面临着同样的风险。

 更重要的是，病毒传播的时间越长，就越有可能演变为逃避治疗和疫苗的机会。目前已有研究显示变异毒株可使疫苗有效性降低。

  辉瑞疫苗与英国B1.1.7变异毒株

  辉瑞BNT162b2 mRNA疫苗在三期临床试验中显示出95%的最高有效性，但与其他获批疫苗一样，是针对2019年武汉分离出的毒株设计的，同时还面临着临床试验之外的真实世界环境的挑战。因此目前尚不清楚现实世界的中和抗体滴度如何受到B1.1.7等菌株变异的影响。

 来自剑桥大学的Ravindra Gupta等研究人员对此进行了评估。结果发现，在个体（年龄在64至85岁之间）接种第一剂BNT162b2疫苗三周后，他们对B.1.1.7突变体的抗体反应降低。研究结果于2021年1月20日发布在预印本服务器medRxiv上。

doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.19.21249840

  该团队设计了一种假病毒来表达刺突蛋白，该蛋白包括B.1.1.7变体中存在的全套突变（del69/70、del144/145、N501Y、A570D、P681H、T716I、S982A、D1118H）。当用这种假病毒测试在接种疫苗的个体血清时，发现中和滴度降低。在接种疫苗三周后表现出中和活性的15个个体中，有10个个体表现出针对B.1.1.7突变体的抗体反应降低。总体而言，在面对B.1.1.7突变体时，疫苗疗效降低了3-6倍，中位数为3.85倍。

疫苗血清对野生型和突变型病毒的中和作用

doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.19.21249840

  尽管如此，研究人员表示，疫苗的有效性降低是意料之中的，接种疫苗仍然是一个优先事项。未来还需要进一步的工作来确定这些观察结果对现实生活中疫苗疗效的影响。

 同样，Moderna公司的mRNA-1273疫苗也遇到类似困境，但却不是针对英国突变株，而是南非突变株。

 Moderna疫苗与南非501Y.V2突变毒株

 早于上述辉瑞疫苗的研究1天，也就是1月19日，来自美国洛克菲勒大学、加州理工学院、美国国立卫生研究院的研究团队也在medRxiv上发布了新发现——Moderna疫苗mRNA-1273对南非突变株501Y.V2变体的中和效价降低了六倍，但对英国突变株的中和效价没有显著变化。

 由于疫苗诱导的单克隆抗体（mAbs）通过结合病毒的受体结合结构域（RBD）发挥作用，因此RBD发生突变时，它消除抗体效力的机会更大。研究人员发现，在所测试的17种最有效的mAbs中，有14种的中和作用被K417N、E484K或N501Y突变降低或取消。

抗SARS-CoV-2 RBD单克隆抗体中和活性

mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants.doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.15.426911

 虽然mRNA-1273疫苗对新冠病毒N501Y突变株防护能力有所下降，但降低后的中和效价水平仍高于预期保护水平，因此，其保护作用仍旧有效。但Moderna公司也表示，出于谨慎考虑，将测试注射三次剂量的效果（此前为注射两剂）。

 对此，美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇（Anthony Fauci）博士表示，Moderna和辉瑞的疫苗对突变体疗效虽然有所下降，但仍然远远高于无效线。但这些研究结果仍表明，应针对新产生的变异毒株进行持续检测，mRNA疫苗可能需要定期更新，以避免临床疗效的潜在损失。

 Moderna和辉瑞疫苗对目前世界上的主流毒株均显示出有效性降低的迹象，病毒只要继续传播，还会发生多种变异，目前中国获批接种的疫苗也面临着降低有效性甚至无效的可能。

 目前的解决思路可借鉴埃博拉疫苗方案，即采取异源初免-加强策略，就是通过分别注射不同种类的疫苗建立初免和增强免疫。但也有专家认为，不同厂家的疫苗不宜混用，因为即使都是灭活疫苗，但抗原含量和佐剂等成分都有所差异，混合使用不仅影响效果，还可能增加不良反应的发生，影响安全性。俄罗斯直接投资基金行政总裁德米特里耶夫2日表示，俄罗斯准备好在乌克兰就混合使用俄罗斯新冠疫苗“卫星V”与英国阿斯利康制药公司和牛津大学合作研发的疫苗进行临床试验。

 另外，增加或替换佐剂也可能提高疫苗有效性。1925年，法国免疫学家兼兽医学家GastonRamon发现在疫苗中加入某些与之无关的物质可以特异地增强机体对白喉和破伤风毒素的抵抗反应，从此许多国家都不同程度的开展了这方面的研究。目前免疫佐剂包括铝盐、蛋白类、核酸类、含脂类和混合佐剂等。

 21日，《柳叶刀》（The Lancet）发表的一项研究显示，来自印度的使用TLR-7/8激动剂作为佐剂的BBV152灭活疫苗在1期RCT实验中获得较好血清转化率，将计划进行2期免疫原性试验。

https ：//doi.org/10.1016/S1473-3099（20）30942-7

 佐剂主要包括免疫调节、细胞毒性T淋巴细胞诱导、抗原递呈、抗原靶向和储存等几种作用方式。通过以上几种方式，可以提高疫苗在婴儿、老年人或者免疫系统受损人群中的免疫效力。

 另外，就是针对变异毒株进行灭活疫苗快速升级。中国疾控中心艾滋病首席专家邵一鸣表示，我国灭活疫苗技术路线成熟，如未来真的出现需升级疫苗应对病毒的逃逸，我国企业在拿到变异毒株后，只需要更换病毒发酵罐中的种子病毒即可，其他工序不需要做任何调整，预计2 个月即可完成升级更新。但只有在疫苗对新毒株的中和抗体几何平均滴度下降一半以下时，再结合其在总流行中的占比后，才会考虑更换新疫苗。

 到目前为止，新冠病毒已经在世界范围内感染了超1亿人，导致200多万人死亡，仅在美国就达40多万。其在美国一年内夺走生命比第二次世界大战还要多。许多国家正在部署疫苗接种，但病毒变异带来的挑战也在持续增加。我们需要持续监测疫苗变异情况，加快更有效的针对病毒多靶点发挥作用的疫苗研发。同时也要注意，即使接种了疫苗，也应严格遵守戴口罩、勤洗手、不聚餐等防疫措施。

  转自微信公众号MedSci梅斯：原文链接