揭秘Omicron；2022年会更好吗？

关键词：COVID-19；Omicron突变株；

2021年，人类基本是在与新冠肺炎疫情极为艰苦的互博中渡过。

进入了2022年，全球新冠疫情将如何演变呢？

尤其是在最新的变异病毒株Omicron（B.1.1.529）出现之后，给原本经过全球共同努力之下疫情防控已初现一缕曙光的前景又带来了许多不确定的因素。

在新一年开启之际，本文收集国内外最新的有关对Omicron研究的资讯，试对Omicron对疫情大势影响的因素作一个并作简略分析，

2021年11⽉24⽇，世界卫生组织（WHO）接到南⾮报告新冠病毒变异株B.1.1.529，当天即列为“密切监视 变异株”（VUM）1；

11月26⽇， WHO“新冠病毒演化技术咨询⼩组”(TAG-VE)展开评估，根据评估结果 ， WHO将其命名为Omicron，并列⼊VOC2。

一、Omicron 流⾏情况

截⽌2022年1⽉7⽇，Omircron已在全球138个国家和地区被检测到3，报告病例最多的为英国 、南⾮以及美国 ，其中南⾮的病例中Omircron占⽐最多，达96%4。

Omicron病例倍增时间为 1.5-3天时间，已然，   超过了臭名昭著的Delta变异株3。

(图源：维基百科。By Questzest - Own work using: https://newsnodes.com/omicron_tracker)

二、Omicron突变信息

（一）S蛋⽩  

Omicron变异株的受体结合域（RBD）和N端域 （NTD）都受到影响。

发生于RBD突变位点有15个：G339D, S371L, S373P,S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y,Y505H5；

发生于NTD突变位点有8个：A67V,del69-70, T95I, G142D, del143-145, del211，L212I,ins214EPE5。

（二）重要突变位点的意义

RBD区：

T478K可能会直接增强 RBD 区域与ACE2 受体的相互作⽤ 。同时，T478K 突变通常与其他复杂突变共存，因此T478K也可能是复杂突变病毒的前哨突变。此外，S:Q498R, S:N501Y 体外实验证实，可显著增加和ACE2的亲和⼒6。

NTD区：

较有意义的是69/70位置的缺失突变（也⻅于Alpha和Eta）。由于69／70位置的缺失引起了S蛋白的突变，可能使一些现有的检测试剂盒检测不到S的基因，因此对PCR检测有⼀定影响。

D614G突变：

之前已存在于早期的多个变异毒株，其主要与膜融合相关，能促进病毒更容易与⼈体细胞膜融合。

弗林切割位点：

（aa681-687）附近区域：H655Y, N679K（也⻅于C.1.2）, P681H（⻅于Alpha、Mu、⼀些Gamma、B.1.1.318），与传播能⼒增强有关6。

Omicron与其他四种VOC刺突蛋⽩突变位点⽐较5

三、Omicron起源

美国亚利桑那⼤学（UniversityofArizona）的进化⽣物学家们怀疑Omicron是因动物慢性感染⽽起。

英国⽜津⼤学（Universityof Oxford）的研究团队倾向于奥密克戎是在动物身上发⽣的突变，很有可能是在2020年中期，某类动物感染新冠病毒，经过⼀ 年多时间， 在动物体内积累产⽣突变后，然后再感染到⼈类。此前有媒体报道，野⽣⽔貂 、⿅群发现新冠感染，在动物园⾥的⽼⻁、猩猩，甚⾄家养的猫狗身上也发现病毒，直到最近⾸次发现河⻢感染新冠病毒，似乎也可为此提供佐证。以上，只是科学家对Omicron的一些推测。

瑞⼠伯尔尼⼤学 Universit t Bern）的病毒学家，把奥密克戎与数百万公开共享的SARS-CoV-2 基因组对⽐后，找不到与奥密克戎相近的参照对象，他们认为这种新冠病毒变异毒株可能出现得更早，甚⾄从新冠疫情爆发初期就已经存在。德国柏林夏⾥特医学院Charité– Universit tsmedizin Berlin）的病毒学家认为，奥密克戎起源不在南⾮，⽽是在某个相对封闭的⼈群中间完成传播和进化，只是之前并没有注意到。

2021年12⽉2⽇，OSF预印⽹站发布了位于美国剑桥的⽣物医学数据分析公司Nference Inc 的研究论⽂。

研究者⾸先⽐较了Omicron突变株和既往突变株的基因组差异，发现Omicron的S蛋⽩有 26个氨基酸突变，其中23个替换 、  2个缺失和1个插⼊。替换和缺失的突变在之前的突变株中均出现过，但是插⼊突变（ins214EPE）却是⾸次在新冠病毒SARS-CoV-2）中出现。进⼀步单细胞RNA测序显示，该插⼊序列表达于普通感冒冠状病毒（HCoV-229E）。⽽早期研究显示，宿主的肺脏和肠道可以同时存在新冠病毒和普通感冒冠状病毒。研究者推测，可能由此为两种病毒重组创造了条件。

但这段特殊的基因序列也存在于能导致艾滋病的⼈类免疫缺陷病毒（ HIV）和⼈类基因组中，⽽使Omicron突变株“更⼈类化”（more human），并逃避⼈类免疫系统。研究者认为，这可能意味着Omicron突变株更容易传播，但相对来说症状更为轻微。

至今，有关Omicron来自何处，仍然未解。

四、Omicrong的进化6

研究发现，奥密克戎变异株⾄少出现两种谱系，英国研究⼈员将B.1.1.529谱系分为标准奥密克戎（称为BA.1）和“隐形版”的变体（称为BA.2）。

21L和21K(Omicron)有38个相同的核苷酸和氨基酸突变, 除了这些共同突变外, 21L 有特有的27个突变，⽽21K(Omicron) 特有20个突变（全病毒）。以S蛋⽩为例，21K和21L有共同的21个氨基酸突变，21K另有12个独有突变，⽽21L则有6个独有突变，且21K的S:H69-，S:V70-缺失突变，21L没有。

21L S蛋⽩的6个独有突变如下：S:T19I, S:V213G, S:S371F, S:T376A, S:D405N, 以及S:R408S.除此之外在21L基因组的21633-21641位置处缺失了9个核苷酸，导致S蛋⽩的3个氨基酸缺失：S:L24-, S:P25-, S:P26-, 其后S:A27S（也有报道称S:L24S 及其后的3个氨基酸缺失，其实表达蛋⽩完全⼀样）

⽬前Omicron突变株可能并不是最终形式，还可能继续突变或者回复突变，找到其适应的最佳形式。

2022年，Omicron将往何处去？同样是个未定之数。

五、Omicron流⾏病学

(⼀）Omicron引起重复感染的证据10

根据南⾮国家法定医疗条件监测系统常规流⾏病学监测数据（2020年3⽉4⽇ -2021年11⽉27⽇），在既往感染新冠病毒（2021年11⽉27⽇前⾄少90天）的2,796,982名患者队列中，共发现35,670名重复感染者（1.27%）。

相⽐野⽣型毒株，Beta和Delta突变株增加了⼈群初发感染（⾸次感染）的⻛险，但没有增加重复感染的⻛险，也就是说初发感染后形成的免疫⼒对重复感染依然有效。

但Omicron却与上述两种突变株的流⾏情况相反，Omicron没有增加⼈群初发感染的⻛险，甚⾄⼈群的初发感染⻛险还有所降低；但增加了重复感染的⻛险。

有332⼈感染过3次（0.012%），35337人感染过2次（1.26%）。⼤多数⼈在第⼀波疫情⾼峰中出现⾸次感染，此后疑似在第⼆次和第三次疫情⾼峰中再次感染。其中⼀个⼈有四次感染 。多次重复感染的⼈中有47⼈(14.2%)在2021年11⽉经历了第三次感染，说明很多第三次新冠感染与Omicron变异株的传播有关。由Beta和Delta突变株主导的第2次和第3次⾼峰中，重复感染hazard ratio分别为0.75和0.71 。⽽在南⾮最近由Omicron主导的第4次⾼峰中，其重复感染⻛险hazard  ratio上升到了2.39。

（二）Omicron感染的症状11

2021年12⽉10⽇，美国疾控中⼼公布了美国43例确诊为Omicron感染者的症状。⼤部分症状较轻，最常⻅的症状是：咳嗽、疲劳、⿐塞或流⿐涕。

有16%的Omicron感染者出现了呼吸急促或者呼吸困难，但只有1⼈需住院 。没有病例死亡。

但需要注意的是，这些Omicron感染者⼤部分都是40岁以下， 且80%接种过新冠疫苗，还有14%既往感染过COVID-19。

（三）Omicron引发的聚集性感染12

发表于Euro Surveil（欧洲检测）（2021年12⽉16⽇）“Outbreak caused by the SARS-CoV-2 Omicron variant inNorway, November to December 2021”报道，2021年11⽉底，挪威奥斯陆⼀场圣诞晚会造成感染聚集性Omicron变异株感染事件。117名与会者感染率74%，多数有症状（仅⼀例⽆症状）。

截⽌12⽉13 ⽇，没有住院患者。其中96%完成完全免疫。

疫苗接种后Omicron感染者最常⻅的症状依次是：咳嗽（83%）、流涕（78%） 、疲劳（74%）、咽痛（72%）、头痛（68%）。

（四）Omicron感染后的特征13

Epidemiological characterisation of thefirst 785 SARS-CoV-2 Omicron variant cases in Denmark, December 2021（发表于Euro Surveil 2021年12⽉16⽇），报告Omicron感染后，观察到以下特征：

1、感染者的⼈⼝学特点：

感染者年龄从2岁到95岁，年龄中位数为32岁；55%为男性；77%⽆旅⾏史，显示这组研究更接近社区感染病例。

3、Omicron感染者的病情：

报告了症状的Omicron感染者中，有73%有症状，27%⽆症状 。

Omicron感染者中，有1.2%住院，对⽐Delta感染者为1.5%；

Omicron感染者中，有0.13%住ICU，对⽐Delta感染者为0.11%；

Omicron感染者中，没有病例死亡，对⽐Delta感染者为0.07%。

六、疫苗诱导中和抗体研究14

1、Omicron进⼊细胞的分⼦研究：

研究者⽤⼈肺细胞系  （H1299）克隆表达ACE2受体，从⽽进⾏分离病毒 、检测中和抗体实验。结果显示，没有表达ACE2的H1299细胞系不会被Omicron毒株感染，⽽表达ACE2的⼈肺细胞则会遭受Omicron毒株感染 。

这表明⼈体细胞表⾯的ACE2受体仍是Omicron毒株进⼊细胞的关键。

2、感染者及疫苗接种者中和抗体研究：

12名受试者均接受BNT162b2疫苗免疫接种，其中有6⼈此前从未感染新冠病毒，另外6⼈感染过新冠病毒。⾎清样本中能检测到对新冠病毒原始毒株D614G的⾼浓度的中和抗体，⽽对于Omicron变异株，中和抗体下降了41倍 ；⽽此前感染过新冠病毒，再次感染Omicron毒株时，其中和效价相对较⾼。

七、新冠疫苗上市后对病毒的中和效力监测

由于现以各种形式上市应用的新冠疫苗都是针对原始病毒进行研发，在新冠病毒一变再变之下，一年前研发的各线路疫苗，是否还能对抗眼下的Omicron变异株，这无疑是全球最为关心的问题。

目前已有一些数据可资参考。

1、瑞⼠科学家研究：

评估上市后疫苗完全接种后对Omicron中和活性。结果显示，所有疫苗接种后中和抗体下降都很明显，但保持中和活性最⾼的是mRNA-1273，其次是BNT162b2。

下降最多以⾄于完全⽆中和活性的是SputnikV，其次是只接种⼀剂的Ad26.COV2.S15。

2、2021年12⽉15⽇，美国国⽴卫⽣研究院（NIH）VRC主任Mascola实验室在medRxiv发表了⼀篇重要的预印版⽂章，指出在接种第三剂疫苗对预防Omicron⾼度有效。研究发现接种第⼆剂mRNA-1273两周后，⾎清对Omicron中和下降到了中和滴度  （ID50）100以下。

但是如果接种第三剂mRNA-1273，则对Omicron的ID50迅速恢复到了1000，与接种第⼆剂后对原始野⽣型毒株的中和活性⼀致16。

3、香港⼤学开展疫苗接种者⾎清对奥密克戎毒株中和效⼒研究：  

BNT162b2疫苗 、科兴灭活疫苗两针接种者各25⼈。

灭活疫苗接种者⾎清不能中和Omicron毒株；BNT162b2疫苗接种者也仅5例（20%）可中和17。

4、以⾊列研究：

3剂BNT162b2疫苗可有效中和Omicron变异株。

收集20份来⾃医护⼈员的⾎清样本，⼀组为2剂BNT162b2 疫苗接种后5-6个⽉；⼀ 组为3剂BNT162b2疫苗接种后1个⽉；微中和试验（micro- neutralization assay）检测⾎清样本对beta,delta和Omicron的中和作⽤，结果：

第⼆剂BNT162b2疫苗接种超过5个⽉后，疫苗对野⽣型和各变异株的中和⽔平均较低，对Omicron最低。

第三剂BNT162b2疫苗接种后⼀个⽉的⾎清样本，中和抗体⽔平明显上升，其中对Omicron中和效率提⾼了100倍；但与对Delta变异株的中和效率相⽐，对Omicron中和效率仍低了4倍。

第三剂加强能显著提⾼对Omicron的中和抗体⽔平，  说 明推⼴第三剂加强的重要性 。

第三剂的持久性还有待确定18.

5、上海瑞⾦医院研究：

3剂BBIBP-CorV灭活疫苗后⾎清对Omicron的中和滴度。

研究⼊组了292名医务⼈员，使⽤pVNT50评价了⾎清中和活性。

结果显示，接种第⼆剂BBIBP-CorV的8-9个⽉后，⾎清对原始毒株完全失去了中和活性 。接种第三剂后，中和滴度⽔平显著增⾼；  第三剂接种后28天时中和GMT⽐第⼆剂接种28天时GMT增⾼了6.1倍。

第三剂BBIBP-CorV接种后，对原始毒株的中和滴度为295，对Omicron有78.08%样本可检测到中和抗体，但滴度较原始毒株低了20.1倍，GMT仅为14.7（10为检测极限）19.

6、BioNTech公司研究：

三剂BNT162b2疫苗可以中和Omicron。

初步的实验室研究结果证明，接种3剂B N T 1 6 2b 2 疫 苗 后，可以有效中和Omicron变异株（B.1. 1.529谱系)，尽管接种2剂BNT162b2后，对于Omicron变异株的中和抗体滴度明显降低。

数据表明，与2剂相⽐，第3剂BNT162b2加强接种后可将对Omicron变异株的中和抗体滴度提⾼25倍；加强接种后对 Omicron变异株的中和抗体滴度，与2剂接种后对野⽣型毒株中和抗体的滴度⽔平相当，该滴度⽔平与⾼保护⼒相关20.

八、疫苗诱导免疫反应

1、 BioNTech公司研究5

在接种过疫苗的个体中存在B细胞和T细胞记忆反应，且棘突蛋⽩80%的表位可被CD8阳性T细胞识别，不受Omicron变异株突变的影响。因此，2剂BNT162b2对新冠重症仍可能产⽣保护作⽤。

初步的实验室研究结果证明，虽然接种2剂BNT162b2后，对于Omicron变异株（B. 1. 1.529谱系)的中和抗体滴度明显降低，但在接种3剂BNT162b2后，可以有效中和Omicron变异株。

数据表明，与2剂相⽐，第3剂BNT162b2可将对Omicron变异株的中和抗体滴度提⾼25倍；加强接种后对Omicron变异株的中和抗体滴度，与2剂接种后对野⽣型毒株中和抗体的滴度⽔平相当，该滴度⽔平与⾼保护⼒相关。

2、Moderna公司研究21

中和试验结果显示，第三剂能显著提⾼Omicron中和抗体⽔平。

九、疫苗保护效⼒研究22

1、英国卫⽣安全局⾸发针对Omicron有效性数据

两剂疫苗效果：

针对Omicron突变株，接种两剂疫苗的VE显著下降。其中，阿斯利康的腺病毒疫苗AZD1222⽆效；⽽BNT162b2则在接种2-9周时，VE为88%，此后持续降低。

 加强接种后：

针对Omicron，在接种两剂AZ再接种BNT两周后，  VE为71.4%（95%CI: 41.8 to 86.0%）。在接受BNT162b2疫苗同源加强剂接种后，VE提⾼⾄75.5% （95%CI：56.1 ~ 86.3%）；

针对Delta，在接受BNT162b2 疫苗同源加强剂接种后，疫苗VE提⾼⾄92.6%(95%CI: 92.0~93.1%）。

十、Omicron的免疫逃逸机制23

2021年12月21日，加拿大哥伦比亚大学团队发表了第一个Cryo-EM下解析的Omicron的Spike（S蛋白）结构，而且分辨率很高，2.79Å，这为了解该突变株的病毒学特征和研制相关疫苗提供了极为重要的基础。

研究发现，在Delta变体-ACE2复合物中，刺突蛋白上的残基Q493和Q498与ACE2上的残基E35和Q42分别形成氢键。在 Omicron 变体中，在该段中观察到三个突变：Q493R、G496S 和 Q498R。残基R493 用新的盐桥取代了与 ACE2 残基 E35 的氢键，而残基 R498 除了保持残基 498 和 ACE2 残基 Q42 之间的氢键相互作用外，还与ACE2 残基 D38 形成新的盐桥。RBD 残基 S496 通过与 ACE2 残基K353 形成氢键，这些增加了新的相互作用，同时弥补了K417N突变造成的与ACE2亲和力丧失。

研究收集了30 名既往无COVID-19 感染史且接种2剂疫苗人的血清及68 名未接种疫苗而既往感染过Alpha、Gamma 或 Delta 的恢复期患者血清，选择RBD（ab1、ab8、S309、S2M11）与NTD（4-8和 4A8)导向的抗体通过假病毒中和抗体实验，发现Omicron表现出对几种抗体可测量的逃避，而且康复者血清和疫苗接种者血清对Omicron的中和活性分别下降8和3倍。

结果提示，Omicron逃逸抗体的氨基酸突变造成的与ACE2亲和力下降由新的化学键弥补，使ACE2与RBD结合的交界面结构稳定。

结语

Omicron出道不久，人类对它的认识仍然十分有限。

因而对其对疫情的影响可以说是众说纷纭。有的学者持乐观态度，认为Omicron症状较轻，未来可能朝沦落成为流感样疾病的方向发展；但也有学者对此持审慎态度，因为从目前观察到的证据，Omicron的传染性、致病性和免疫逃逸都比此前的各种变异病毒都得到全面加强，可能会给人类带来更大的麻烦。两种观点，各有道理。

我们姑且继续观察，待积累更多的数据后，再作评价吧！

编者按：

回到题目中的问题：2022年，会更好吗？

从已有的资料看：大概率是“2022年，会更好！”

理由是：

1，Omicron突变株的肺毒性显著降低，并由此导致感染者重症/病死的比例降低；

2，疫苗接种的推广，使得人类已经对新冠病毒建立起免疫应答，尽管对于预防感染Omicron几乎无效，但对于降低Omicron感染后的病情严重程度仍有效；

3，已经研发出来的新药中，3个抗病毒药物均维持了对Omicron的有效性，而单抗中也有Vir/GSK公司的药物保持有效；

4，对于新冠病毒的检测手段不断提升，比如美国正在免费发送的5亿个家庭用新冠病毒检测试剂盒。

由于这些研发上的更新，如果出现新冠感染症状，

A, 在家里就可以做检测。

B, 如果诊断为新冠感染，通过电话门诊就诊，医生诊断。

C，一旦确诊，马上通知家人和密接者。

D, 医生开处方药并发送给药店。

E，去药店取药或者药店送药。

F，服药的同时，做好隔离。

2022年，有效疫苗、高活性药物和非药物公共卫生干预（NPI）使COVID-19病死率和危害持续降低最终变成非烈性传染病。

转自公众号 Hanson临床科研：原文阅读