中国学者在《柳叶刀》发文：为预防大流行应在全球范围开展SARS-CoV-2溯源研究

自2020年1月上旬中国向国际社会公布报告COVID-19疫情以来，SARS-CoV-2的溯源受到全世界高度关注。通过全球科学家的共同努力，目前多项科学研究的初步结论为：由动物到人的跨种溢出是SARS-CoV-2的最可能来源，而SARS-CoV-2来源于实验室病毒泄露的假设是极为不可能的。但该病毒在何时何地通过何种途径跨种传播给人类、第一个感染病例在何时何地出现，尚无明确结论。

生命科学发展到今天，尽管技术上存在人为制造特定病毒的可能性，但疫情发生后国际科学界公认SARS-CoV-2并非人为制造，而且也没有任何实验室在新冠疫情暴发之前操作过SARS-CoV-2或者其近源祖先。中国科学院武汉病毒研究所（以下简称「武汉病毒所」）在《自然》杂志首次报道一株新冠病毒相关的蝙蝠来源冠状病毒RaTG13的全基因组序列，尽管该病毒与SARS-CoV-2序列相似性较高，但两者基因组间仍存在1000多个核苷酸的差异，国际科学界公认该病毒不可能是新冠病毒的直接来源。同时，基于现有的技术和条件，以RaTG13为模板也无法制造出新冠病毒。武汉病毒所此前研究工作中所分离和操作的冠状病毒活病毒（如WIV1、WIV16等）为蝙蝠SARS相关冠状病毒或Alpha冠状病毒，均与SARS-CoV-2差异较大，没有证据表明SARS-CoV-2是由这些病毒改造或进化而来。武汉病毒所在2019年12月之前并未发现与COVID-19相似的呼吸道疾病，且通过SARS-CoV-2特异性血清学筛查也未发现有工作人员感染新冠的血清学证据，这也说明武汉的早期疫情和实验室没有关联。

2003年，SARS疫情之后，中国针对高级别生物安全实验室和实验活动，建立了严格的管理和监督体系，出台了一系列法律法规，在实验室准入、人员资质考评、研究内容审批、实验操作监管、设施设备运行、废弃物处理以及健康监测等方面具备严格的全链条管理制度，每个实验室每年有严格的内部审计，并要接受政府多部门的飞行检查，在这种情况下发生「病毒人造」和「实验室泄露」也是极不可能的。世卫联合专家组在对武汉生物安全实验室进行严格的考察后也认为病毒「极不可能」来自于实验室。因此，在没有证据的情况下，实验室来源目前不应成为SARS-CoV-2溯源研究的优先事项。相反，正如世卫-中国SARS-CoV-2全球溯源研究第一阶段联合报告所述，全世界所有高级生物安全实验室各自的内部核查是进一步排除「实验室泄露」假设的更好选择。

从历史上看，人类新发传染病疫情多是动物源性病原体突破物种屏障所致。到目前为止，最有可能的情况是SARS-CoV-2起源于自然。查明病毒的确切自然起源也有助于排除其他假设。对SARS-CoV-2的密码子偏好性以及基因组结构特点的分析，显示其与野生动物携带的冠状病毒更为相似，而其动物起源的进化特征以及在被感染人群中的快速适应性突变等现象也提示该病毒更可能来自于自然界。有不同的证据表明，柬埔寨、泰国、日本和中国西南边境等多个地区的菊头蝠物种以及反走私行动中缴获的马来穿山甲携带与SARS-CoV-2相近的冠状病毒，虽然这些病毒并非SARS-CoV-2的直接起源，但提示我们在全球范围内追查SARS-CoV-2动物起源的进化特征是非常必要的，即对冠状病毒的多种野生动物宿主进行核酸和血清水平的检测以进一步追寻其跨种溢出的自然源头。同时，多项研究报道也指出，SARS-CoV-2可感染包括水貂、果子狸、猫、穿山甲、兔、雪貂、狐狸、鹿等在内的多种哺乳动物，SARS-CoV-2相关病毒完全有可能在世界许多地区反复跨越人与动物之间的物种屏障。事实上，几乎可以肯定，这种动物对人类的传播正在反复发生，在病毒传染给人类之前，存在许多不成功的跨种跳跃。所以，在全球更广泛的动物物种中追查其可能的中间宿主也同等重要。

从目前溯源研究的进展来看，SARS-CoV-2的来源可能十分复杂，这也表明SARS-CoV-2的溯源研究是一项艰巨的任务。多国多项研究发现，SARS-CoV-2可能在2019年12月底前就已存在。武汉首次报道了2019年12月底暴发的COVID-19疫情，但进化动力学分析显示，COVID-19疫情可能开始于12月底之前。全球多地也相继报道，在2019年12月及以前有可能存在COVID-19病例及环境阳性样本，如意大利9月-12月期间的人群核酸或血清学阳性结果及污水的核酸阳性结果，法国12月份的核酸和血清学阳性结果，以及巴西报道的11月份存在的污水核酸阳性结果等。而近期的血清学研究也显示，美国多个州可能在2019年12月份就存在SARS-CoV-2感染，在时间上远早于美国第一个核酸确诊病例。虽然上述发现有些结果尚未通过核酸测序得到证实，使用的一些方法尚未标准化，血清学检测也可能受到抗体交叉反应性的影响，但这些证据依然非常值得我们进一步跟进调查。

此外，研究表明，SARS-CoV-2亦可能通过冷链传播。2020年，在中国的北京和青岛等多个地区均发生过与接触冷冻海产品有关的COVID-19疫情，被从冷冻食品及其外包装中检测到新冠病毒核酸甚至分离到活的病毒，提示冷链运输在新冠病毒传播中可能扮演重要角色。而针对SARS-CoV-2在不同温度和不同物体表面的存活和感染性研究也表明，在低温环境下，该病毒可以在不同的食品和物体表面较长时间保持感染性，冷链环境的工作人员可能会因为接触被污染的制品被感染从而成为新的传染来源。这意味着SARS-CoV-2可以通过冷链造成跨地区感染并扩散疫情，所以病毒的最早发现地不一定是病毒的起源地。

鉴于世卫-中国联合专家组围绕武汉开展的第一阶段溯源研究所揭示的SARS-CoV-2起源的复杂性和众多未决问题，亟需以广泛的国际合作，围绕更早期的新冠病例及可能存在的阳性样本，采用多检测技术结合的方法，在整合基因组序列、临床数据和流行病学数据以及环境检测结果的基础上，我们建议在全球多地同步系统开展SARS-CoV-2来源的以下几项研究，而不仅仅是在中国：

（1）在全球其他野生动物未采样或采样不足的地区，特别是重点物种存在的热点地区，采集野生动物样本，并收集可能留存的早期动物样本，检测和分析其携带Sarbecovirus病毒及其相关的血清抗体，搜寻与SARS-CoV-2同源的病毒；

（2）借鉴中国对野生动物交易市场上下游供应链开展研究工作的经验，在全球范围内，对跨境野生动物交易市场和上下游的供应链进行回顾性调查，采集样本，同时收集可能留存的早期动物和环境样本，进行病毒检测；

（3）根据前述的可能更早期病例线索，在全球范围内开展回溯性研究，具体包括可疑病例、死亡病例的搜索和重识别，对可能有留存的早期病人拭子、组织以及血库样本的实验室重检测；

（4）在整合全球高质量病毒基因组原始信息基础上，开展进一步的新冠病毒系统发生分析和共祖时间分析，结合流行病学和地理信息，构建包括初始病毒数量和动态传播速度等信息在内的病毒谱系的进化史；

（5）分析病毒在不同温度下的生存能力和传染性，进一步评估冷链在引入病毒并造成传播过程中发挥的作用，并在全球范围内追溯冷链进口产品的来源，开展回顾性抽样调查。

SARS-CoV-2是人类共同的敌人。如同其他传染病一样，它也没有国界。人类面对百年不遇的大疫，应全球紧密合作，这是人道主义的问题，即便是在战争时期也得到了尊重。中国科学家和医务工作者始终坚持开放合作的态度，即使在应对新冠疫情最艰难的时期也与全球科学家沟通并开展了多方面的国际合作，全力为世界抗击新冠疫情提供了详实的科学证据。特别是疫情发生后，中国疾病预防控制中心、中国医学科学院、武汉病毒所等科研单位对病例样本进行平行实验室检测，通过共同努力确定SARS-CoV-2为引发疫情的病原体，并立刻向全球共享了病毒全基因组序列，为全球诊断试剂和疫苗、药物研发等提供了依据。中国科学家还与国际科学家一道第一时间向全球发出大流行的预警。此外，中国科学家自疫情暴发以来也开展了一系列的研究来调查SARS-CoV-2的起源，并且在流行病学、感染机制和动物宿主搜寻方面取得了许多进展。

目前还没有足够的证据确定SARS-CoV-2的自然来源是在中国还是其他地方。由于武汉首次报道了该起疫情，世界卫生组织召集了一个研究小组，与中国专家一起，在过去的一年里在武汉进行了广泛的调查，然而，迄今没有发现可信的证据来确认武汉发生了最初的由动物到人类的适应。由于该病毒从动物到人类的适应是发生在武汉还是其他地方尚不清楚，因此有理由建议下一阶段的溯源研究不应仅聚焦中国，而应开展全球多地溯源，以确定第一次动物传染给人类的时间和地点。

当下，国际卫生已经转化为全球健康的理念。我们应该明白，对SARS-CoV-2的溯源是为了全球共同更好地预防和应对未来可能出现的类似重大疫情。需要强调的是，溯源工作的性质是以科学研究来寻找病毒来源的科学证据，艾滋病毒等溯源的研究经历也提示这项工作的难度是很大的，很可能需要长期的科学探索才能完成，而且疫情的首次报道地并不一定是病毒的起源。此外，SARS-CoV-2溯源研究应由全球科学家本着科学求是的态度开展，而不应受到外部力量的干扰。在疫情防控如此紧迫的时候，团结合作是最有力的武器，符合人类的共同利益，也是构建人类卫生健康共同体的基石。中国科学家也承诺将继续秉承开放合作的态度，与各国、各方协同，和国际学者一起共同客观探讨SARS-CoV-2来源的科学问题。任何缺乏证据的假设都可能会造成科学界内部、进而不同种群间的割裂，不仅不利于全球抗击疫情的团结合作，也与科学和人道主义精神相悖。

以下是文献原文：

    转自 呼吸界：原文链接