35岁中科院科学家揭示多种流行病毒致病机制，5年内有望开发出候选药物 | 专访

新型冠状病毒目前仍在全球蔓延，已导致超过 247 万人死亡，而几内亚却再次暴发新一轮埃博拉病毒疫情......回顾历史，病毒引发的大规模疫情始终与人类相伴，1918 年西班牙流感、1957 年亚洲流感、1968 年香港流感，这三次流感大暴发分别造成 4 千万人、200 万人、100 万人死亡。

在与病毒共存的历史中，人类只战胜了天花、丙肝等极少数病毒，仍有大量威胁人类生命健康的病毒，人类尚无有效应对技术。新冠病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒等令人“闻声变色”的重大威胁，正在挑战人类公共卫生系统，科学界与产业界也正在和这些重大突发性传染病“赛跑”。

近期，中国科学院微生物研究所施一研究员通过整合结构生物学、细胞生物学等研究方法，对流感、埃博拉、寨卡和沙粒等病毒性传染病病原的感染过程进行了深入研究，并取得了一系列重要进展。施一研究员团队揭示了埃博拉病毒入侵细胞的分子机制，发现了抗病毒抑制剂设计的全新靶点，并率先揭示了流感病毒基因组 RNA 复制过程中不同 RNA 启动子结合构象对 RNA 合成的调控，首次从分子水平揭示了沙粒病毒聚合酶的工作机制。

凭借上述研究成果，施一入选《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”（Innovators Under 35）2020 年中国区榜单。

图｜《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人” 2020 年中国区榜单入选者施一

勇攀广谱型抗病毒药物高峰

战胜病毒引发的突发性传染病是全人类共同的愿望，也是科研界永恒的研究前沿。但病毒种类繁多、变异迅速，对病毒研究和药物研发构成了难以逾越的挑战。而施一研究员和他带领的团队，正在向这一科研高峰发起挑战。

“我们所做的就是去研究病毒的变异几率、进化规律以及病毒复制的聚合酶，基于这些研究开发广谱型的抗病毒药物去应对病毒变异和进化所带来的威胁。”施一表示。

早在组建自己的实验室之初，施一就前瞻性地围绕病毒聚合酶研究进行了布局。病毒聚合酶是一种复制机器，相对保守，而且在不同类型的病毒中，聚合酶有共同的特征，这就为开发广谱型抗病毒药物提供了宝贵的切入点。

自 2016 年开始，施一从病毒聚合酶入手，历经三年潜心研究，发现流感病毒的基因组在结合聚合酶时存在不同构象，并且会影响聚合酶工作过程。在此基础上，他带领团队针对基因组结合聚合酶的不同构象，找到了若干全新的药物靶点，为后续开发新药提供了关键性的指导方向。

新冠病毒暴发后，施一及其团队迅速开展工作，从新冠病毒聚合酶入手，阐明了“法匹拉韦”和新冠病毒聚合酶相互作用的方式。“法匹拉韦”是一种抗病毒药物，能够对抗多种 RNA 病毒，多国在疫情发生后将其用于治疗新冠病毒，施一称其为“老药新用”。

“法匹拉韦”属于核苷类药物，主要通过靶向病毒聚合酶引起病毒基因组发生致死突变来清除病毒，但核苷类药物不能区分病毒的聚合酶和正常细胞的聚合酶，会干扰细胞聚合酶的正常功能，产生一些副作用。要解决这一问题，就需要针对病毒聚合酶特有的催化机制，优化核苷类药物。

“但是老药新用的效果不是特别好，这就需要在基础研究上有所突破去寻找病毒共有的、相对保守的药物靶点去开发广谱型抗病毒药物。”施一表示。

时至 2020 年，施一带领团队首次从分子水平揭示了沙粒病毒聚合酶的工作机制，并且找到了用于设计创新型药物的靶点。他们发现，当病毒基因组和聚合酶结合的时候，基因组 3’端会结合到聚合酶一个带正电荷的凹槽结构中，而这一凹槽在其它病毒中也存在。这在全球范围内是独创性和唯一性的工作，相关结果在《自然》（Nature）杂志发表。

当这一位点被破坏，病毒基因组的复制过程就会被干扰，这个位点也就能够成为通用药物的设计靶点。而这个靶点是病毒所特有的，药物对其攻击时不会“误伤”正常细胞的聚合酶，因此基于该靶点设计的药物，特异性和安全性较高，又兼具广谱性。

施一也透露，“基于这些发现，我们正在和医药公司以及人工智能药物研发的团队进行合作，针对这一靶点开发一些新的抗病毒药物，大约 2023 年会有候选药物开发出来。”

病毒探索领域的薪火相传

选择病毒微生物既是兴趣，也是机遇。

2005 年，大三在读的施一获得了中国科学院微生物研究所的实习机会，在这里，他与导师高福院士相遇，并开启了他的科研生涯。

高福院士是我国和世界病毒研究领域的领军专家，带动我国病毒研究达到世界前沿水平。但病毒研究门槛高、难度大、风险高，在国内生命科学研究领域属于“小众”方向。与施一相遇后，他敏锐的发现了这个腼腆的大三学生，具有从事病毒研究的踏实、沉稳和牛劲，将他带入自己的研究团队，并给予了严格和悉心的指导。

2009 年，甲型 H1N1 病毒引发的流感暴发，这场持续一年多的疫情导致全球 214 个国家约 7 亿人感染。施一在高福院士的建议下，从免疫学研究正式进入新发突发性疾病的研究。正式在针对此次流感的研究种，施一对流感病毒的入侵和传播机制开始了研究起步。

2013 年，H7N9 禽流感暴发，这也是施一从中科院微生物所进入中科院北京生科院工作的第一年，开始了相对独立的科研工作。基于先前积累的经验，施一及团队阐明了 H7N9 从禽到人的的传播机制，为 H7N9 禽流感防控提供了关键信息，同时也阐明了高致病性 H5N1 禽流感变种病毒空气传播的分子机制。围绕这些工作，2013 年，施一连续在《科学》（Science）杂志上发表文章。之后，施一沿着如何做好新发突发传染病的跨物种转播机制开展了一系列工作。

高福院士作为国际知名病毒学专家，先后多次担任世界卫生组织专家组成员，后担任国家疾控中心主任，对病毒研究领域具有远超常人的敏锐感和前瞻性，多次对施一的研究方向提供了重要指导。

2014 年至 2015 年，非洲西部三个国家利比里亚、塞拉利昂和几内亚埃博拉疫情肆虐，高福院士深入疫区开展了大量调研工作，同时指导施一开始转向埃博拉病毒研究。施一带领团队率先解析了埃博拉病毒表面糖蛋白与内膜受体分子的复合物三维结构，发现病毒糖蛋白相互作用界面的疏水凹槽可以作为病毒抑制剂设计的全新靶点，首次从分子水平证实了第五种病毒膜融合激发机制的存在，相关结果在《细胞》（Cell）杂志。基于新发现的药物靶点，施一和他人合作，设计并优化了多肽分子，证明了靶向病毒糖蛋白疏水凹槽的候选多肽药物具有抗病毒活性。2016 年，寨卡病毒袭击南美，施一通过研究寨卡病毒感染的分子机制，找到了一个新的药物靶点。新冠病毒肆虐全球后，施一团队又迅速开展了新冠病毒的一系列研究。

回顾自己的科研经历，施一感慨颇多，“2011 年博士毕业时，非常迷茫和困扰，导师高福院士对学生要求非常严格、标准很高，自己感觉压力很大，他的近似苛刻的要求，磨砺了我严谨求实的科研作风，这是非常宝贵的财富。但导师也给了我很大的鼓励，他让我学会了树立远大的目标，他的很多前瞻性科研布局，事实证明非常具有远见”。

这在施一成立自己的课题组时得到了体现。2016 年，施一从中科院北京生科院回到微生物所，组建课题组，并大胆从流感病毒聚合酶的作用机制入手，进而深耕这一领域。

在经历了众多的大规模流行性病毒后，施一对新发突发性传染病的预判和应对也给出了自己的见解。他认为，自然界中的病毒种类太多，一方面我们要前瞻性地研究自然环境中，尤其是动物身上携带的病毒种类，提前做好防控手段，根据病毒的特性，研发广谱型的抗病毒药物，做好技术储备；另一方面要加强检测工作，在医院和海关等高风险地区布局病原微生物的监测体系，能够实时预警，主动防御。这不仅需要科学家，也需要政府和公共的支持。

对于未来，施一表示，会对非洲猪瘟病毒等其他影响重大的病毒开展研究。他透露，最近也在和一些团队合作，探索冰川、冻土等极端环境中的未知病毒，努力拓展人类病毒探索的新边界。

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转自DeepTech深科技：原文链接