FDA新冠疫苗专家评审会，他们纠结的是什么？

 2020年是打破常规的一年，美国政府在抗疫措施和抗新冠药物审批上，都犯了很多低级错误。但是美国制度有一个好的地方，那就是做出某些重大决定过程的透明性。

 在美国完成研发的辉瑞/BioNTech的疫苗，已经让英国和加拿大都抢先审批通过了，但是在美国却等得花儿也谢了，拖到了今天，也就是厂商递交申请的三个星期之后，才召开了独立专家评审会。这也正让这次听证会格外引人瞩目，也恰恰是这个原因，FDA决定全天的会对公众开放，全球直播，目的是增强民众对新冠疫苗这个生死攸关的议题的信心。

 在下半场会上作报告的有疫苗研发方辉瑞/BioNTech和FDA的评审专家；做裁判的是22位学术界，工业界和医学界的楚翘人物，他们是最终投票决定是否通过紧急使用授权的人；此外还有数位代表公众观点的意见领袖进言。

 作者也旁听了大半，在此附上听写的摘要记录和粗浅解读。遗憾的是，由于本会是线上举行，与会专家固然都是学富五车的医学权威，但却远非技术达人，其间IT和声像问题不断，感觉三分之一时间是在修复麦克风或者网速慢的问题，所以漏听错会的地方肯定不少，敬请读者指正。

三个重大问题

  病毒可能的突变和疫苗的有效性。匹兹堡大学微生物和遗传学教授Patrick S. Moore对接种了疫苗之后依然被感染的8个人很感兴趣，他问辉瑞方有没有收集他们的病毒样本并测序，辉瑞回答还没有。

  点评：Moore教授的意思是，这8个人是否由于病毒突变从而让疫苗失去了保护力？这是一个重大问题。因为该mRNA的序列正是编码了新冠病毒刺突蛋白上的特异性区段，如果入侵病毒的这些片段发生突变的话，那么根据老序列设计的疫苗，固然能诱导人体免疫力，这样的免疫力却可能失去抗击新突变病毒的能力。如果真是这样的话，将相当程度地降低人民对新生疫苗的信心。辉瑞对这一点肯定是心知肚明，所以这8个人的样本肯定被他们珍藏了，具体什么时候拿出来研究，就不好说了。

  再多说一句病毒突变，这算是一个永恒的难题。一般来说RNA病毒是容易突变的，比如流感病毒。但我们幸运的是，同属RNA病毒的新冠，它含具有RNA合成的矫正能力的基因，因而它传代至今突变率并不高。但也不是没有，比如从5月份开始流行的一个新毒株中（链接），刺突蛋白上一个D变成了G，大大地提高了其传播能力。

  那么什么样的疫苗对突变的抗性高呢？从常理考虑，灭活疫苗是一个大杂烩，它身上的各种成分都可能参与免疫应答，诱导出各种抗体。那么，如果病毒的一个部分突变了，也许造成人体的抗体库无法识别他，但是病毒的其他部分不会那么凑巧都突变，也就是说，抗体库中总是有有效的成分去中和这个病毒的整体，所以灭活疫苗也许能抗击广谱的病毒突变库。

  不过，万一病毒突变得连灭活疫苗都失灵了，那就只好重新培养突变活病毒制备疫苗，这个工艺过程就非常复杂。而mRNA疫苗的优势也就体现出来，因为在确定病毒的突变性质之后，厂家只需灵巧地改变mRNA的序列使之匹配新的病毒突变体，就基本成功了，后续试验大大简单于灭活疫苗的重新回炉。

  希望尽快获得这个问题的答案！

  来自马里兰大学的药理学教授Peter Doshi指出的问题是，本试验固然是双盲，但由于疫苗组的头疼发烧肌肉疼等副作用显著高于对照组，那么入组疫苗组的人很容易猜出自己接种的乃真正疫苗。要命的是，新冠轻症的症状和疫苗副作用相当类似。那么，一个比较可怕的担忧就是，注射疫苗7天后感染新冠而头疼发热的人，会不会误以为这是疫苗的迟延效应而懒于就医检测，从而低估了疫苗组的感染率？固然，入组者这样违反程序的行为，应该属于极个别现象。但是这个试验的样本太大（每个组超过两万人），而感染数目又太少（疫苗组只有8例感染），这样，一个哪怕是极小的比例和一个巨大的基数相乘，都会转化成一个足以降低疫苗有效率的可观数字。

  解决这个问题有两种方案，一个是对所有参与者定期进行核酸检验，但是这会带来巨大的操作实施困难，为辉瑞所不取。另一个方法是追踪需要住院吸氧的重症患者，因为重症是无法被忽视的。遗憾的是，本试验的样本设计是根据感染数而非重症数。在注射第二针之后的跟踪期，对照组出现了4位重症，而疫苗组为零，但是这个数字并没有达到统计学的显著性。

  专家委员会成员Shelton Toubman最后建议FDA不要批准辉瑞的授权，部分因为他们的重症数据不够。有意思的是，他的职业是律师，是委员会中消费者和患者的权益的代言人。

  会前，很多人留意到在疫苗组里有四例面瘫报道，而对照组为零。对此FDA的解读是，这个副作用比例太低，大概和疫苗的机制无关。但是NIH的专家Michael G. Kurilla指出，新冠患者味觉和嗅觉的丧失已被广为报道，很可能是病毒诱发的免疫反应对这些特殊神经细胞的杀伤，那么面瘫这样显然的面部肌肉神经的失常，如何能轻易地解读为和疫苗诱导无关呢？

  对此，FDA也没有什么很合理的解释，我只能暗赞专家举一反三的能力，这的确是个悬而未决的问题。

其他一些问题

 辉瑞在报道数据中，指出该疫苗对非裔的保护率高达“100%”，结果这个数字被外行的媒体拿去炒作了，借以渲染厂商在保护少数民族上的苦心孤诣，暗示你看这个产品对黑人的保护还高于白人。但是专家指出黑人的入组人数少，对照组感染病例才为7， 疫苗组为0，这个100%的有效率的置信区间从30到100%， 也就是说没有统计学意义。所以专业报告要防止被被公关拿去胡乱消费。

 另有专家指出，这次辉瑞的试验，排除了患有严重过敏和免疫学异常的人士，也让他们和本次的疫苗无缘，这是一个巨大的缺憾，必须在后续的试验中补上。但这也是一个无奈之举，毕竟mRNA是一个新平台，对身体健康者尚且有很多未知，又怎么能贸然地在免疫系统已经异常者身上试药呢？另外，该疫苗在有基础病者群体，老年群体中，有效率不减，这是一个好消息。

 在会议的结束发生了一点小插曲，在绝大部分人都认为表决通过毫无悬念之际，几位委员却表示反对，原来他们关注的焦点是疫苗适用的年龄限制，是应该在16岁以上呢，还是18岁？结果就是这个原因，还真有委员投了反对票。

 本次听证也是一个各种利益团体发声交火的机会：

 艾滋病人团体在质询为什么入组者没有HIV阳性患者；妇女权益组织关注该疫苗对孕妇的影响；重视药物安全的组织呼吁必须尽可能地保留对照组，以便继续收集安全数据；而临床试验志愿者权益组织则强烈要求对照组尽可能快地排队接受疫苗；对疫苗乃至药厂一律质疑的组织担心FDA对这个产品审批太快，而且质疑药厂对产品的副作用居然很大程度上有法律免责权；还有的组织也对FDA有很大意见，那就是他们审批的太慢了，现在美国新冠死亡的数字一天一个911的死亡数字......

 众说纷纭。

几个小插曲

 这次厂方的代表有辉瑞的疫苗老总Kathrin Jansen，一个强势的德国女人，她的老板辉瑞CEO是希腊人，她的下属是英国人，出席的辉瑞药物安全总监也是一个英文口音很重很难听懂的欧洲人，这也说明辉瑞这个地道的美国制药巨头，现在基本是欧洲人的势力范围了。所以作为德国人的Kathrin Jansen和德国公司BioNTech心有灵犀一拍即合，形成了制药史上可以大书一笔的珠联璧合。

 我印象中的Kathrin Jansen是个很敢说话的人，但是这次的听证中却说的很少，很谨慎，有什么问题都让同事回答。她上一次上新闻，是她怒怼美国政府的疫苗工作小组，她说辉瑞的成功研发没拿美国政府的一份钱，结果好像惹祸了。因为，任何一项重大科研课题的成功，难道不应该首先感谢领导的支持吗？果然，辉瑞的公关部后来被迫出面“澄清”了：呃，这个，我们当然是集体大团队的一个成员......

 对于我比较关注的统计学问题，如果你读辉瑞试验的Protocol的话，也许感觉最难懂的地方是统计学部分，一会是贝叶斯概率，一会是Power, Type I error等等，这次的专家评审会也请了一位统计专家，不过她问的问题和统计学没有任何关系。

 厂方的统计学老总也出席了，就只回答了一个问题。人家医学专家问了一大长段，最后问“如此这般的话，你们的统计学效验力还够不够啊”，统计老总说“呃，够，够”，就结束了。整场会议的你来我往，感觉就是这个问答最涨学问了，真是四两拨千斤啊，让提问者哑口无言，因为她也不是统计专家啊，你说够就够了呗。

 最后投票17比4，一票弃权，通过辉瑞疫苗的紧急授权。

  转自北美新药科普网公众号;原文链接