北京大学中国卫生发展研究中心：建议扩大中国国家免疫规划的证据、获益和新疫苗纳入排序

中国通过国家免疫计划有效减轻了许多可以通过疫苗预防的疾病所带来的负担。全球范围内的扩大免疫计划始于1974年的第27届世界卫生大会。中国紧随随后，于1978年建立了本国的国家免疫计划，其中率先纳入四种常规儿童疫苗——卡介苗、白喉-破伤风-百日咳疫苗、脊髓灰质炎疫苗和麻疹疫苗。

1974年扩大免疫计划的建立，推动了全球范围内许多新疫苗的开发和授权。中国的免疫规划发展史矗立着数座辉煌的里程碑——2002年，中国将乙肝疫苗纳入其扩大的免疫计划，并进行了重组和更名为国家免疫计划；2008年，中国进一步扩大了计划的范围，将甲型肝炎、麻疹风疹、流行性乙型脑炎以及甲型和丙型脑膜炎疫苗纳入其中；2023年，国家免疫规划意在纳入13种常规疫苗。在部分高危疫区或特定人群中，还提供针对汉坦病毒（可引起肾综合征出血热）、炭疽病和钩端螺旋体病的目标性疫苗。

在坚定的政策推动下，中国在疫苗覆盖率方面取得了巨大的成就：自2016年以来，疫苗覆盖率已超过国家和省级标准的95%。由于每个儿童都有权免费接种所有常规计划疫苗，获得国家免疫计划疫苗的不平等现象已被降至最低。在中国，由政府统一采购和资助国家免疫计划疫苗，地方政府负责资助和执行免疫服务。

遗憾的是，中国的国家免疫计划存在一定的滞后性，尚未纳入许多最新研发的疫苗，其中包括肺炎球菌疫苗、轮状病毒疫苗、b型流感嗜血杆菌（Hib）疫苗以及水痘疫苗等四种儿童疫苗。而肺炎球菌、轮状病毒和Hib疫苗已被世界卫生组织推荐用于各个地区的常规免疫，水痘疫苗也已在澳大利亚、德国、日本、美国等多个国家广泛应用。这些非规划疫苗可在中国随手可得，但需要家庭自费。将其中一些儿童疫苗纳入国家免疫计划，可以提高该计划的有效性和可持续性。

自2008年以来，中国国家免疫计划仍未增加新的疫苗，而非规划疫苗的覆盖率仍然较低，低收入人群及其获得这些疫苗的能力存在显著的不平等。不过，这些非规划疫苗中的大多数可以在中国国内生产，一定程度上确保了稳定和安全的供应链。

非规划联合疫苗也被用来替代中国国家免疫计划中的疫苗。例如，白喉、破伤风和无细胞百日咳（DTaP）疫苗、灭活脊髓灰质炎（IPV）疫苗和Hib联合疫苗被用作替代国家免疫规划中DTaP疫苗、IPV疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗和Hib疫苗的选择。中国四价脑膜炎球菌结合疫苗作为非国家免疫规划疫苗，可替代国家免疫规划中的二价脑膜炎球菌多糖疫苗。

因此，与单一类型的方案疫苗相比，接种联合非方案疫苗的儿童所需的疫苗剂量更少。在这种情况下，父母出于方便或加强保护的考虑，选择用单一或多糖类疫苗替代自费的非方案联合或结合疫苗。如果每个新生儿都接种了所有计划疫苗，到2022年，这些疫苗的估计剂量应至少达到2.8563亿剂。

事实上，中央政府在2022年采购的计划疫苗仅为2.2359亿剂，其中许多是由非计划疫苗替代的。同年，国家免疫规划疫苗的采购总成本仅为3.9亿美元（1美元=2022年CN元6.73），仅占中国卫生总支出的0.03%。考虑到中国庞大的人口和卫生总支出，政府用于国家免疫规划疫苗采购的预算明显不足。

2020年，世界卫生大会批准了《2030年免疫议程》（IA2030），这一全球性的战略，旨在建立一个让所有年龄段的人都能充分受益于疫苗的世界，以改善健康和福祉。IA2030强调了通过公平获取新疫苗和现有疫苗，让每个人都能受益而不被落下的原则，中国也强烈认同这一愿景。2019年，中国颁布了疫苗管理法，明确提出国家卫生健康委员会和财政部将建立动态机制来调整中国的国家免疫规划疫苗。随后，由于COVID-19的爆发，中国关于纳入非国家免疫规划疫苗的讨论被推迟。

全球范围新冠疫情引起了人们对传染病威胁的关注，在中国的公共卫生议程中，非免疫规划疫苗受到了越来越多的关注。资助免疫项目曾是中国面临的一项重要挑战，因为非国家免疫项目的疫苗价格往往高于国家免疫计划中的疫苗。采购计划疫苗的预算是基于中国新生儿人口最多的年份制定的。然而，从2016年的1.883亿人急剧减少到2022年的956万人。因此，国家免疫计划疫苗的成本相应下降，导致未使用的资金积累。因此，这些资金可以进一步重新分配，以支持非规划疫苗的引入。

非国家免疫项目的疫苗价格往往高于国家免疫计划中的疫苗，故而资助免疫项目曾是中国面临的一项重要挑战。采购计划疫苗的预算是基于中国新生儿人口最多的年份制定的，但意想不到的社会问题出现了——出生人口的急剧下降，导致免疫规划的目标人群数量从2016年的1.883亿人急剧缩减到2022年的956万人。因此，国家免疫计划疫苗的成本相应下降，导致未使用的资金积累。因此，我们可以大胆地提出，这些资金可以进一步重新分配，以支持非规划疫苗的引入。

根据世界卫生组织的疫苗意见书，卡介苗、轮状病毒疫苗、乙型流感疫苗和水痘疫苗（在中国被列为非国家免疫规划疫苗）已被证明对相关疾病具有高度的安全性和有效性。世卫组织建议所有成员国和地区在其免疫规划中纳入肺炎球菌结合疫苗、轮状病毒疫苗和Hib疫苗，对于水痘负担较高的国家，也建议纳入水痘疫苗。截至2021年，在194个世卫组织成员国和地区中，162个国家纳入了肺炎球菌结合疫苗，110个国家纳入了轮状病毒疫苗，193个国家纳入了Hib疫苗，51个国家纳入了水痘疫苗。值得注意的是，截至2023年，中国是194个世卫组织成员国和地区中唯一没有纳入Hib疫苗的国家。

近期，北京大学中国卫生发展研究中心对现阶段免疫规划纳入自费疫苗的可行性进行了深入研究，并将各类证据整理汇总，结果刊登于《柳叶刀》期刊。该综述重点关注中国0~6岁儿童接种的常规疫苗（包括已纳入和未纳入国家免疫规划的疫苗），但分析中排除了非规划流感疫苗——因为流感疫苗适用范围更广泛，且适用人群不仅限于6岁以下儿童，对中国儿童流感的长期疾病负担和疫苗成本效益的可靠估计非常有限，这使得难以将流感疫苗与其他疫苗进行比较。

doi: 10.1016/S2468-2667(23)00248-7.

研究根据世界卫生组织发布的一系列原则和考虑因素，衡量了在免疫方案中增加新疫苗时的决策。这些因素包括流行病的传播率和负担、疫苗的特性，以及对免疫方案和保健系统的评估，还涉及规划和执行疫苗引进的基本组成部分，并对疫苗实施后效果进行系统监测和评估。本研究以我国的预防公卫为背景，重点研究了疫苗引进决策的首要步骤。

研究旨在根据世界卫生组织的建议，调查中国地区四种非国家免疫规划儿童疫苗的接种率、接种率的不平衡性、疾病负担以及成本效益，并按照中国人口受益最大的优先顺序对可引入非国家免疫规划的疫苗加以推荐。

最近的一项研究对中国十个省份的横断面数据进行了分析，包括了2019年5,294名儿童的疫苗接种记录。研究发现，四种非国家免疫计划疫苗的接种率较低（见表1）。尽管非计划疫苗的购买数量有所增加，但中国庞大的人口仍然使接种率相对较低。

以PCV13疫苗为例，单剂接种率为7.7%（95%置信区间为6.9-8.4），三剂接种率为5.1%（4.5-5.8）。水痘疫苗的单剂接种率为67.1%（65.4%~68.8%），是四种非计划疫苗中最高的，部分原因是少数省市已将水痘疫苗纳入当地免疫规划。根据中国的疫苗管理法，省市政府可以将非计划疫苗纳入地方免疫规划。例如，由于水痘在中国人口较多的省市中造成了较大的负担，包括上海、天津等24个地方政府已将水痘疫苗纳入地方免疫规划。在这些可补贴水痘疫苗的地方免疫计划中，个人接种疫苗是免费的，这种纳入可能反而加剧了地区之间的不平等。

表1：中国2019年儿童非国家免疫规划疫苗市场价格、单价、接种率、不平等

PCV13=13价肺炎球菌结合疫苗。Hib=b型流感嗜血杆菌

*非国家免疫规划疫苗的免疫服务费每剂向个人收取25元人民币(3.62美元)的额外费用。

†2019年占主导地位的轮状病毒疫苗是羊轮状病毒疫苗，因此使用了该年对应的每剂市场价格

‡中国经常接种一剂水痘疫苗。

根据2019年至2028年中国非国家计划免疫计划疫苗的市场价格，针对完全免疫而言，中国儿童疫苗市场上每名儿童接种3剂肺炎球菌结合疫苗PCV13的个人总成本为314.34美元，3剂轮状病毒疫苗的个人总成本为90.36美元，3剂Hib疫苗的个人总成本为45.72美元，1剂水痘疫苗的个人总成本为24.41美元。这四种非国家计划疫苗的覆盖率与每剂疫苗的价格或每名儿童的个人总费用呈负相关，覆盖率也与家庭收入密切相关。

（负值的集中指数表示高收入人群接种非规划疫苗的数量超过低收入人群。）

对于PCV13和轮状病毒疫苗，三剂疫苗的覆盖率较低，不平等程度较高，反映在高浓度指数上(PCV13和轮状病毒分别为0.64[95%CI 0.60~0.68]和0.77[0.71~0.83])。三剂疫苗的浓度指数为0.43(95%CI为0.41~0.45)。非计划水痘疫苗的单剂浓度指数最低，为0.13(0.12~0.15)。

相比之下，三剂DTP疫苗(0.016[0.012-0.020])、三剂脊髓灰质炎疫苗(0.011[0.008-0.014])和一剂MMR疫苗(0.007[0.005-0.010])的浓度指数较小，表明它们作为国家免疫规划疫苗的覆盖面最小。

儿童非国家免疫规划疫苗接种率低、不平等程度高可能与中国的几个因素有关：

研究团队发现，中国四种儿童非国家免疫规划疫苗的接种率不平等现象与其单剂价格和每个儿童完全接种的总个人成本呈正相关。低收入省份的非规划疫苗覆盖率普遍较低，社会经济不平等程度较高。如果将这些非规划疫苗纳入国家免疫规划，中国疫苗覆盖率的不平等现象将大大减少。

统计数据显示，在中国5岁以下儿童的十大死因中，肺炎和腹泻是唯二具有疫苗预防潜力的疾病，其他死因包括先天性疾病和意外伤害。相当一部分儿童死于肺炎可归因于肺炎链球菌和Hib病，而PCV和Hib疫苗的使用在预防这类死亡中取得了良好的效果。轮状病毒疫苗也被证明在预防与轮状病毒相关的腹泻死亡方面具有有效性。根据2019年国家法定传染病监测系统的数据，水痘是中国报告的第三大可预防传染病，报告病例数达981,700例，仅次于结核病和流感。

有研究针对中国开展了一项研究，研究使用现状情景和疫苗纳入国家免疫计划后的情景进行建模，考虑了疫苗的有效性和不同病原体的血清型覆盖范围，随后估计了肺炎球菌、Hib病、轮状病毒腹泻和水痘等儿童疾病的负担。该研究利用全球疾病负担数据、疫苗临床试验以及病原体特定病死率等证据，估计了2017年5岁以下儿童中肺炎、脑膜炎和非肺炎、非脑膜炎的死亡病例数。该研究还估计了中国在接种轮状病毒疫苗后可预防的死亡人数和胃肠炎病例数，以及水痘疾病的负担和接种水痘疫苗的效果。

既往的文献数据显示，肺炎球菌病、轮状病毒胃肠炎和Hib病与死亡有关。在114,270例死亡中，肺炎球菌病相关死亡占7,234例，轮状病毒胃肠炎相关死亡占265,855例，Hib病相关死亡占27例。其中与5岁以下儿童死亡有关的有25,315例，占5岁以下儿童死亡的25.41%。2019年，肺炎球菌病的死亡负担最高，但中国没有估计水痘相关死亡人数。如果将PCV13、轮状病毒疫苗和乙型流感疫苗纳入国家免疫规划，可预防大部分5岁以下儿童的死亡。纳入这三种非规划疫苗将使5岁以下儿童的死亡率降低，超过了两年内观察到的实际总体死亡率降幅。这些研究还表明，四种非规划疫苗将减少2019年住院人数455,721人(表2)。

表2：中国儿童四种非国家免疫计划疫苗可预防疾病负担

PCV13=13价肺炎球菌结合疫苗。Hib=b型流感嗜血杆菌。NPNM=非肺炎非脑膜炎。

*现状战略(即公民在私人市场自愿使用但政府不作为国家免疫规划疫苗提供的非国家免疫规划疫苗)涉及三剂PCV13、三剂Hib疫苗、三剂羔羊轮状病毒疫苗和一剂水痘疫苗。

†方案战略涉及三剂卡介苗、三剂乙型流感疫苗、三剂五价轮状病毒疫苗和一剂加追赶水痘疫苗。

‡肺炎链球菌病的‡住院患者包括肺炎、脑膜炎和肺炎链球菌引起的非典型肺炎。肺炎球菌死亡包括住院肺炎、脑膜炎和肺炎链球菌引起的NPNM死亡。市场上出售的所有PCV13产品都被认为具有相同的效果。

§胃肠炎死亡包括因轮状病毒引起的住院胃肠炎死亡。

¶ Hib住院病例包括因Hib引起的住院肺炎、脑膜炎和NPNM。Hib死亡包括因Hib引起的住院肺炎、脑膜炎和NPNM死亡。市场上出售的所有Hib疫苗产品都被认为具有相同的效果。Hib疾病负担估计来自2017年的数据

||没有水痘死亡的假设。

市场上出售的所有水痘疫苗产品都被认为具有相同的效果。

过去的研究使用卫生经济学方法，比较了每种儿童非国家免疫规划疫苗的成本效益比与现状情况，但现有研究没有直接对四种非规划疫苗进行成本效益排名。这些评估在假设国家免疫计划中维持现状的疫苗价格不变的情况下从社会角度进行分析。中国的成本效益阈值介于3,650美元至5,669美元之间。根据世界卫生组织的标准，如果增量成本效益比小于国家人均国内生产总值，则疫苗被视为高成本效益。本研究还使用其他阈值来检验成本效果结果的可靠性。

如果将以下疫苗纳入2019年国家免疫规划，5岁以下儿童将获得以下QALY的受益：PCV13为143,666，五价轮状病毒疫苗为131,850，Hib疫苗为85,388，水痘疫苗为6,944（见表3）。按照市场价格计算，PCV13的增量成本效果比为18,628美元/QALY，超过中国2019年的人均国内生产总值（10,276美元）。五价轮状病毒疫苗的增量成本效果比为8,836美元/QALY，Hib疫苗为7,999美元/QALY。有趣的是，2019年水痘疫苗的增量成本效果比为负值，表明这种疫苗能够节省成本。

这些基于市场疫苗价格进行的经济分析显示，PCV13具有成本效益，而根据世界卫生组织的阈值和中国的统计寿命价值，五价轮状病毒疫苗和Hib疫苗基本上也具有成本效益。

表3：中国儿童非计划免疫接种成本-效果分析

ICER=增量成本效益比。QALY=经质量调整的寿命年。PCV13=13价肺炎球菌结合疫苗。Hib=b型流感嗜血杆菌。

*假设2019年非国家免疫规划疫苗的市场价格在该计划中保持不变。

†预计2019年非国家免疫规划疫苗的市场价格在纳入该计划后将降低50%。没有对任何其他成本进行更改。

‡卡介苗13、轮状病毒疫苗和Hib疫苗的‡成本包括疾病治疗成本、疾病间接成本和2019年新生儿队列免疫接种成本。水痘疫苗的费用包括2019-49年疾病治疗的年平均费用、疾病的间接费用和免疫接种费用。

§PCV13、Hib疫苗和轮状病毒疫苗的QALY适用于2019年队列中出生前5年的所有新生儿。水痘疫苗的QALY是2019-49年整个人口因水痘疾病造成的年平均QALY损失，因为动态流行病学模型考虑了水痘疾病影响接种队列之外的个人的可能性。

五价轮状病毒疫苗和Hib疫苗的成本效益比分别为1550美元/获得健康年(QALY)和4447美元/QALY，这表明它们具有较高的成本效益。根据这些成本效益结果，在市场价格降低50%的前提下，研究建议，优先推荐儿童非规划疫苗中的水痘疫苗、五价轮状病毒疫苗、Hib疫苗和PCV疫苗。

有一项对PCV13进行的成本效益研究根据世界卫生组织的最新建议制定了一个三剂疫苗接种时间表的模型。当然，还可以考虑其他疫苗接种时间表，例如英国采用的1+1时间表。考虑到中国实际国情，目前还没有足够的证据来量化这些替代疫苗接种计划的效果。可以直观看出，通过采用较少剂量的疫苗接种计划可以节省疫苗接种成本，但预测这一方案的可行性和成本效益仍是一大挑战。

考虑到疾病负担、疫苗覆盖率、不平等和成本效益等四个维度，本研究进行了多准则决策分析，以确定四种非国家免疫规划疫苗的整体优先顺序。从2022年43-47期间，中国疾控中心与来自疫苗、流行病学、传染病、卫生经济学和相关学科的专家共同分析了引入非规划疫苗的权重。根据该分析，中国地区存在的疾病负担的权重为40%，疫苗覆盖率为20%，不平等为20%，成本效益为20%。研究基于上述权重进行了多准则决策分析，并优化了中国四种非规划疫苗的优先顺序(表4)。

根据使用当前市场价格计算的结果（表1），研究发现，PCV13的MCDA得分最高，为1.066，其次是轮状病毒疫苗（0.649）、Hib疫苗（0.353）和水痘疫苗（0.233）（详见附录第6-9页的方法）。如果将非规划疫苗纳入国家免疫规划后，价格降低50%，优先顺序将保持不变，PCV13的MCDA得分仍然较高（1.244），而水痘疫苗的MCDA得分较低（0.089）。轮状病毒和Hib疫苗的MCDA评分显示，随着价格的下降，变化幅度较小。

表4：四种儿童非国家免疫规划疫苗纳入中国国家免疫规划的MCDA优先顺序

MCDA=多准则决策分析。PCV13=13价肺炎球菌结合疫苗。Hib=b型流感嗜血杆菌

考虑到中国非计划疫苗的价格较高，国家免疫计划中扩大任何疫苗，对财政的影响都堪称牵一发而动全身。研究在假定了“2023年的新生儿队列将类似于2022年”的前提下，针对“将儿童非规划疫苗纳入国家免疫计划对政府预算的影响”进行了估计。

研究采纳了世界卫生组织的建议，模拟了国家免疫规划中采用了三剂疫苗（包括PCV13、轮状病毒疫苗和Hib疫苗）的接种策略。关于水痘疫苗接种，研究人员采用了一剂加大规模追赶的策略，因为这是中国最具成本效益的方法，而两剂策略的政府成本较高。政府总费用包括中央政府承担的疫苗采购费用和地方政府承担的免疫服务费用，包括人力资源、运输、冷链、监测、通信、培训和各级政府监督等方面的成本（这些是在将非规划疫苗纳入国家免疫计划后的估计边际成本）。

新生儿疫苗的总成本为195.492亿元（PCV13）、127.313亿元（五价轮状病毒疫苗）、41.53亿元（Hib疫苗）和22.164亿元（水痘疫苗）。进行额外的1-12岁易患水痘儿童的补充接种将需要额外的费用13.6818亿元。政府费用中，94.95%用于采购PCV13，92.25%用于采购五价轮状病毒疫苗，76.25%用于采购Hib疫苗，85.17%用于采购水痘疫苗。非规划疫苗的价格较高，而规划疫苗的价格较低。国家集中疫苗采购可用于采购全方案疫苗，以确保满足全国人口的疫苗需求。

研究还对国家免疫规划下非规划疫苗的采购进行了分析，包括剂量、数量和价格的考虑。规划疫苗的大规模采购为制造商带来了规模经济的好处，也减少了不确定性。相比之下，目前省级的非规划疫苗采购只设定了价格，而没有具体说明每个制造商的剂量数量。而且，剂量数量由中国疾病预防控制中心的县区分支机构与制造商之间的合同来确定，故而这一条件极为受限。虽然会有许多制造商参与非规划疫苗的采购过程，他但们对所需剂量没有明确的预期。

建立完善监测机制，实现监测疾病负担（包括对健康不平等的影响）、疫苗覆盖率、接种疫苗后的不良事件以及新疫苗的实际交付成本等关键数据，是不断提升免疫规划效果的重中之重。鉴于中国地区已有多种历时久远的非规划疫苗，因此对卫生保健工作者进行额外的接种培训应当是一项最基本的要求。

中国的国家免疫计划取得了显著成就，但未包括私人市场上几种重要的儿童疫苗，如肺炎球菌结合疫苗、轮状病毒疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗和水痘疫苗。我们回顾了对这四种非国家免疫规划疫苗在中国进行的疾病负担、覆盖率、不平等和成本效益方面的研究，旨在提出将它们纳入国家免疫规划的优先事项。根据我们目前的证据计算，将这些疫苗纳入中国的国家免疫计划中，可避免11761名5岁以下儿童的死亡（占5岁以下儿童总死亡人数的10.29%），并将死亡率从7.8/1000降至7.0/1000。

审查结果显示，13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）的覆盖率最低且不平等程度最大，但它可以防止的死亡人数最多。在对2023年新生儿队列的预算分析中，我们估计政府总成本为195.492亿元（PCV13）、127.313亿元（轮状病毒疫苗）、41.53亿元（Hib疫苗）和22.164亿元（水痘疫苗）。

整体多准则决策分析表明，将这四种非国家免疫规划疫苗纳入国家免疫规划的优先顺序为：PCV13、轮状病毒疫苗、Hib疫苗和水痘疫苗，以造福中国人口。

这项综述对中国的非国家计划免疫疫苗（卡介苗、轮状病毒疫苗、乙型流感疫苗和水痘疫苗）在疾病负担、接种率、不均衡性、成本效果、多标准决策分析、政府预算等方面进行了综合考量，并得出了将这些疫苗纳入中国国家计划免疫计划的优先顺序。如果将这些疫苗纳入计划的主要目标是提高疫苗接种率和减少不平等现象，应按以下顺序引入这些疫苗：PCV13、轮状病毒疫苗、Hib疫苗和水痘疫苗。中国儿童中与可预防的疾病负担相关的非规划疫苗覆盖率低和不平等问题相当严重，其中肺炎球菌疾病造成的疾病负担最高。综合考虑疾病负担、覆盖率、不均衡性和成本效益的多标准决策分析显示，中国引入儿童非规划疫苗的最佳顺序是相同的。

中国在疫苗接种方面取得了实质性的进展，实现了现有疫苗在国家免疫规划中的高覆盖率。随着新生儿数量的下降，国家免疫规划接种的疫苗数量也在逐渐减少。相对于中国总体国民卫生支出来说，规划疫苗的总采购成本仍然相对较小。

中国的非规划疫苗所能预防的疾病负担在以前的文献中缺乏全面的数据，因此卫生当局缺乏足够的证据来证明其纳入国家免疫规划的合理性。但最近有多项研究揭示了中国所面临的巨大疾病负担。在世界卫生组织推荐使用PCV13、轮状病毒疫苗和Hib疫苗的当下，它们仍未被纳入中国的国家免疫计划中，依然是需要个人完全自费才能接种的疫苗品类。

研究表明，这些疫苗的覆盖率仍然存在较低和不平等的问题，因此接种覆盖的完善仍然面临挑战。然而，这些疫苗的广泛应用可以极大地减轻疾病负担，降低5岁以下儿童的死亡率。为了解决可负担性和可及性的问题，关键是探索通过国家统一采购疫苗来降低中国儿童非计划疫苗价格的可能性。