二次感染防不胜防？谢晓亮团队证实奥密克戎并非 “天然疫苗”
时间：2022-07-06
导读
根据6月17日中国研究团队发表在《自然》杂志上的一篇论文，目前针对奥密克戎早期变异株研发的疫苗，已被新出现的亚型逃逸，因此或许无法对后续新的奥密克戎变异株产生免疫保护。这意味着通过普遍感染奥密克戎来获得群体免疫难以实现。该项研究也提示研究人员需要寻找到更为广谱的疫苗与抗体药物。
新型冠状病毒通过突变先后衍生出阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）、伽马（Gamma）、德尔塔（Delta）等变异株。曾有人 “担心” 这样突变下去，希腊字母会不够用了。
图1 图源：WHO
然而，自奥密克戎（Omicron）变异株BA.1亚型被发现以来，相继衍生出BA.2、BA.2.12.1、BA.2.13、BA.3、BA.4和BA.5等亚型，奥密克戎变异株似乎已 “自立门户”，成为一个庞大的家族，仿佛消除了上述 “命名名额” 的问题。高突变率和高传播速度是奥密克戎给人留下的最深印象，也曾一度引起人们对病毒扩散和疫情持续的担忧。
先进的科研手段能让我们能迅速掌握奥密克戎的致病特点。现在我们已经知道，虽然现有疫苗接种者以及新冠肺炎康复者体内的体液抗体对奥密克戎BA.1和BA.2株的中和活性有所降低 [1]，且多数已上市的治疗型单克隆抗体药物被证实对奥密克戎BA.1失效 [2]，但研究人员通过动物实验发现，奥密克戎BA.1和BA.2株的致病性均显著低于早期新冠毒株，一些单克隆抗体和抗病毒药物也能抑制奥密克戎BA.2在动物下呼吸道的增殖速率 [3]。从朴素的进化角度来说，病毒要想活下去就需要依赖宿主，“闷声复制，快速传播”。
如果我们可以把奥密克戎称作一个家族的话，家族成员共同和各自的特点究竟是什么？近期，北京大学生物医学前沿创新中心及昌平实验室谢晓亮教授团队联合中科院生物物理所、中国食品药品检定研究院和南开大学等机构在《自然》杂志发表文章，系统回答了上述问题 [4]。
新亚型免疫逃逸的原因
研究人员首先通过结构生物学手段解析奥密克戎不同亚型刺突蛋白三聚体的三维结构，并检测了奥密克戎不同亚型受体结合域（RBD）与受体蛋白ACE2的结合能力。结果显示，包括BA.4/BA.5在内的所有奥密克戎亚型RBD都保持较高的ACE2亲和力，与奥密克戎BA.1相比，BA.2亚型（包括BA.2.12.1和BA.2.13）与ACE2的亲和力略有增强。
研究人员进一步发现，相比于BA.2，奥密克戎BA.2.12.1和BA.4/BA.5对三针剂免疫者产生的抗体的免疫逃逸能力更强。对于接受过三针剂免疫的奥密克戎BA.1感染者产生的抗体，BA.2.12.1和BA.4/BA.5同样表现出相似较强的免疫逃逸能力。也就是说，三针剂免疫者以及BA.1突破感染者产生的抗体，对BA.2.12.1和BA.4、BA.5的中和效力都显著降低了。
图2 奥密克戎不同亚型对科兴灭活疫苗接种者的免疫逃逸能力 | 图源：图源[4]
同属奥密克戎 “家族”，为什么成员之间还存在差异？我们首先想到的就是突变点不一样。科研人员则更深层次、更清晰地揭示了其中奥秘。
研究人员从BA.1突破感染康复患者体内分离出生产抗体的B细胞进行单细胞测序，明确编码抗体的核酸序列，并通过高通量深度突变扫描分析了抗体识别的表位与逃逸位点。结果显示，三针剂完全免疫后的BA.1突破感染主要唤醒原始毒株激发产生的记忆B细胞，产生交叉结合新冠原始株和BA.1 RBD的抗体，而BA.2.12.1（L452Q）及BA.4/BA.5（F486V/L452R）的突变则可成功逃逸这些抗体的识别。也就是说，虽说BA.1和BA.2、BA.2.12.1、BA.4、BA.5是 “一家人”，但BA.1感染激发的抗体无法精准识别它的“兄弟”。
6月14日《科学》杂志刊发的英国帝国理工学院 ROSEMARY J. BOYTON 教授团队的论文 [5]，也与前述发现类似。该团队发现，疫苗免疫产生的针对奥密克戎的保护效力，与个体是否曾被新冠病毒感染及毒株种类有关。例如，某个人在疫苗接种前曾感染过某个原始株，那他在接种三剂疫苗后产生的针对奥密克戎RBD区域的抗体滴度会显著下降。
图3 个人新冠病毒感染史对疫苗产生的抗体滴度的影响 | 图源[5]
相似的道理，如果一个人很不幸，曾被原始株感染，而后进行了疫苗免疫，但又被奥密克戎感染了。那此人体内针对奥密克戎的抗体，相比单纯奥密克戎突破感染者（未曾被其他新冠毒株感染）体内的相应抗体滴度也下降了。
也就是说，原始株感染降低了疫苗免疫及后来奥密克戎感染 “唤醒” 免疫应答的能力，即新冠病毒感染史会影响疫苗免疫应答和机体对新一轮病毒感染的反应水平。
总结一下，假如一个人正常接种了三针剂疫苗，那么他的体内就会产生识别新冠病毒的细胞，以产生针对病毒的抗体。如果他不幸又遭到奥密克戎BA.1感染，但很快康复，在感染过程中，BA.1会唤醒患者体内因疫苗免疫产生的细胞，激发抗体生成，但这种抗体只能较好地识别原始野生毒株和BA.1，奥密克戎其它突变亚型则基本能逃过这类抗体的识别与中和作用。
免疫原罪
抗体只识别其第一次遇见的病毒，对后续变异病毒只唤起之前病毒的免疫记忆，而不能针对突变抗原做很好的免疫应答，这种现象，被称为 “免疫原罪”。这既体现了机体免疫应答的专一性，也同时反映其局限性。
那么，“免疫原罪” 的现象只在奥密克戎变异株上存在吗？谢晓亮在接受《知识分子》采访时解释，“免疫原罪” 不是一个新概念，流感疫苗也面临同样的问题。流感疫苗为什么每年都要更新？正是因为流感病毒也在不断变异，人们所接种的流感疫苗，唤起的都是针对原先（比如上一年）毒株的抗体，而新的变异株能逃逸这些抗体的中和作用。
他强调，现在的 “免疫原罪” 绝对不是奥密克戎才有的，只不过之前的新冠变异株的变异程度不足大，原有的疫苗还能管用。现在奥密克戎跟原始株的差异则非常大，因此对疫苗的免疫逃逸也越来越多。
杜克-新加坡国立大学医学院新发突发传染病研究所所长、病毒学家王林发今年5月曾在《科学》杂志上发表评论文章，根据Omicron毒株的免疫学特征，建议将其定义为 SARS-CoV-3，认为它已经是一种与现在已有的新冠病毒变异株完全不同的病毒。
此前有说法认为，感染了一次新冠后，人体形成的免疫力会对变异株起到一定的交叉免疫保护作用，是什么因素决定着在感染一个新毒株时，体内的抗体会产生免疫交叉保护，还是发生免疫逃逸？对于这一问题，谢晓亮表示，关键还是变异株新的突变位点。他们的研究发现，BA.2.12.1、BA.4与BA.5都有L452突变，这一突变以及BA.4和BA.5携带的F486V突变会导致这些变异株在面对人体因接种疫苗或感染BA.1产生的抗体时发生免疫逃逸。
不是 “天然疫苗”
此前，有很多人都曾认为奥密克戎是新冠肺炎的 “天然疫苗”，其中的代表人物是比尔·盖茨，他在今年早些时候曾说，奥密克戎变异株就是一个产生T细胞和B细胞免疫力的疫苗，而且它向世界传播，比我们用疫苗接种来得更快、做得更好。
谢晓亮说，在当时的科学认识下，比尔·盖茨说的也不是完全没有科学根据。早期就有研究表明，奥密克戎引发的症状集中于上呼吸道，以轻症居多，相比德尔塔等毒株来说，是一个毒力相对较弱的病毒。然而，由于奥密克戎超强的传播力与突破感染能力，它会在人群中形成一个比过去更加庞大的感染基数，而那些年龄偏大的、合并有基础病的感染者依然有较高的死亡风险，这样一来，奥密克戎引发的超额死亡与总死亡人数并不比德尔塔要少，这在美国已有数据可证明。
但更重要的是，谢晓亮指出，根据他们的这一研究及国外近期的一些研究结果，奥密克戎新变异株具有很强的免疫逃逸能力，可以针对性地逃逸早期奥密克戎变异株感染所诱导的抗体。感染了奥密克戎BA.1的康复者，并不会对奥密克戎其他变异株产生很高的免疫力。由于新冠病毒存在 “免疫原罪” 现象并且可以快速进化出免疫逃逸突变位点，通过奥密克戎感染实现群体免疫是极难实现的。从这个意义上来说，奥密克戎是天然疫苗的说法并不成立。
“这一发现意味着，基于BA.1的奥密克戎疫苗所诱导出的抗体对新变异株将不具有广谱保护效力，可能已不适合作为现有免疫背景下的疫苗加强针。尤其对于BA.1灭活疫苗来说，更是如此。” 他说道。
那我们还需要研发针对奥密克戎的疫苗吗？
“YES！” 对此，谢晓亮明确表示，研发针对奥密克戎的加强针疫苗依然是很有必要的，但是可能需要改变思路，不是利用天然的毒株或蛋白直接生产疫苗，而是通过人工设计抗原研发出广谱疫苗。这个方向在业内已经提出了很长一段时间，国内外很多团队正在研发，目前仍处在设计阶段。
谢晓亮进一步解释，所谓广谱疫苗，就要设计出一个在递送进人体后，能够激发出同时具有几种重要表位的抗体的抗原。实现广谱疫苗，主要靠蛋白疫苗和mRNA疫苗等技术路线。不过，广谱疫苗不容易做，流感的广谱疫苗也提了很多年，尚未实现。
中和抗体或有更多作为
同时，针对新冠病毒抗体药物，谢晓亮团队研究发现现存的大多数抗体药物都对奥密克戎变异株的中和活性大大下降。BA.2、BA.4 和 BA.5携带的S371F、D405N和R408S位点突变导致大部分乙型冠状病毒支系B（sarbecovirus）广谱抗体（如S309）失活，而LY-CoV1404（Bebtelovimab）和COV2-2196/COV2-2130（Evusheld）仍然对 BA.2.12.1 和 BA.4/BA.5 保持高中和活性。
该团队筛选出一对广谱乙型冠状病毒中和抗体组合SA58和SA55，该抗体组合对能高效中和包括奥密克戎株新亚型在内的所有新冠突变株，及非典病毒，蝙蝠RaTG13，穿山甲Pangolin-GD等Sarbecovirus病毒，有望成为兼具强效预防和治疗效果的药物。
与疫苗类似，谢晓亮说，奥密克戎大家族的免疫逃逸特性要求科研人员找到广谱抗体。他们的优势是高通量酵母显示深度突变扫描技术，利用这一创新技术，他们找到了很难被逃逸的广谱乙型冠状病毒中和抗体。对此，他表示，“找到活性高的中和抗体不难，关键是要找到不易被逃逸的中和抗体。”
在谢晓亮看来，中和抗体药物的作用要比目前已知的更为广泛。他解释道，抗体经过工程改造后的半衰期可以达到3个月左右，在临床应用中，可以半年打一次。全人源抗体由于副作用小，除了用做治疗，也可以用来预防。
阿斯利康的Evusheld 作为类似中和抗体预防药物已证明对预防感染有效率85%，远高于灭活疫苗和mRNA疫苗。中和抗体的优势是比疫苗更安全有效，特别是对于疫苗反应较弱的人群，但缺点是价格比较贵。抗体现在的价格是一针数千元，如果将来技术普及大规模推广，价格可以下降到数百元，未必比一个疗程的小分子药成本高， 但仍然高于疫苗接种，因此更适宜于老年人、密接者、免疫缺陷人群等高风险人群的小范围使用。
谢晓亮表示，当我们拥有更有效的疫苗与药物后，在面对新冠病毒的战役中才能掌握更多的主动权并进一步完善防疫策略。
参考文献：
[1] Rössler A, Riepler L, Bante D, von Laer D, Kimpel J. SARS-CoV-2 Omicron Variant Neutralization in Serum from Vaccinated and Convalescent Persons. N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):698-700. doi: 10.1056/NEJMc2119236.
[2] Cao, Y., Wang, J., Jian, F., Xiao, T., Song, W., Yisimayi, A., Huang, W., Li, Q., Wang, P., An, R., Wang, J., Wang, Y., Niu, X., Yang, S., Liang, H., Sun, H., Li, T., Yu, Y., Cui, Q., Liu, S., … Xie, X. S. (2022). Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature, 602(7898), 657–663. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04385-3
[3] Uraki, R. et al. Characterization and antiviral susceptibility of SARS-CoV-2 Omicron/BA.2. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04856-1(2022).
[4] Cao, Y., Yisimayi, A., Jian, F. et al. BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y
[5] C. J. Reynoldset al., Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure. Science10.1126/science.abq1841 (2022).
转自公众号 知识分子：原文阅读
