科研进展 | 西湖大学郑钜圣、鞠峰合作发现人类肠道中特定抗生素抗性基因累积可能导致糖尿病风险的上升

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该研究共纳入了1210名来自广州营养与健康队列的中老年参与者，其中包括184名2型糖尿病患者以及495名糖尿病前期志愿者。该队列每三年进行一次随访，采集了丰富的纵向表型数据。通过宏基因组测序以及粪便代谢组的检测，研究团队刻画了人群中肠道抗生素抗性组的结构组成。为了探索肠道抗生素抗性基因与2型糖尿病的因果关联，研究团队进一步做了全基因组关联分析以及孟德尔随机化分析。通过创新性地构建糖尿病-抗性基因评分，结合横断面模型以及前瞻性纵向模型，研究者们分析了该评分与糖代谢表型的具体关联。

探索肠道抗生素抗性组与2型糖尿病关系的研究框架（Shuai et al., Advanced Science 2022）

该研究发现，中国中老年人群的肠道中共有19个抗生素抗性基因主型（Type）以及805个亚型（Subtype），其中17个主型和233个亚型在超过10%的人群中存在。首次揭示了抗性基因多样性与2型糖尿病的正相关关系。研究团队进一步发现基于大类或者亚型抗性基因的主成分都随着糖尿病的进展（健康对照、糖尿病前期、2型糖尿病）呈现出显著的区别。

基于LASSO模型分析，研究者们鉴定出了25个与2型糖尿病相关的抗性基因，其中Vancomycin_vanX（万古霉素抗性基因），Multidrug_emrE（多重抗性基因）， MLS_ermX（大环内酯、林可霉素类和链阳霉素类抗性基因）和 Quinolone_norB（氟喹诺酮类抗性基因）与2型糖尿病患病风险具有显著的正相关关系。

基于遗传学和孟德尔随机化的因果关联评价发现肠道抗生素抗性基因的丰富度（多样性指标之一）、Multidrug_emrE，以及MLS_ermX抗性基因与2型糖尿病可能具有因果关联。纵向模型则验证了糖尿病-抗性基因评分与糖代谢表型的正向关系，并可能以胰岛素抵抗的改变为主要特征。此外，研究团队基于278位志愿者相隔3年多的重复采样测量发现肠道抗性组成分随着时间和年龄增长具有较高的稳定性。

肠道抗生素抗性组和微生物物种与糖尿病进展的关系

细菌中的抗生素耐药性通常与代谢负担有关，而糖尿病患者中伴随着抗生素耐药性发展的微生物代谢适应尚不清楚。一项对大肠杆菌的研究表明，抗生素耐药性的获得伴随着特定代谢网络的重组，以规避代谢成本。基于这些线索，研究团队分析了肠道抗生素抗性基因与靶向测定的粪便代谢物的关系。研究发现，糖尿病-抗性基因评分和Vancomycin_vanX与异亮氨酸和亮氨酸呈显著正相关。此外，糖尿病-抗性基因评分和Multidrug_emrE与10-反式十七碳烯酸以及8,11,14-二十碳三烯酸呈正相关，而与丁酸呈负相关。这些结果为本研究观察到的关联背后的机制提供了一个潜在的解释。

人类肠道抗生素抗性基因与肠道细菌的共现网络关系图

综上所述，该研究首次全面地分析了肠道抗生素抗性组与2型糖尿病的关系，并评估了相关抗性基因与糖尿病的因果关联。新的发现也为抗生素使用和糖尿病进展之间的联系提供了机制上的见解，同时为2型糖尿病的防治提供了崭新的视角。

西湖大学郑钜圣团队博士生帅梦雷、鞠峰团队博士生张国庆、中山大学曾芳芳、以及郑钜圣团队付元庆博士为本文共同第一作者，西湖大学郑钜圣、鞠峰、中山大学陈裕明是本文的共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金、西湖大学、西湖实验室以及西湖教育基金会的支持。